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(臨沂市婦女兒童醫(yī)院生殖中心，山東 臨沂 276000)

目前不孕不育的發(fā)生率約為10%～15%[1]，輔助生殖技術(shù)在提高抱嬰率的同時也存在未妊娠及不良妊娠結(jié)局的可能，在給患者帶來經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的同時也帶來不小的心理壓力[2]。因此，早期通過技術(shù)手段對不良妊娠結(jié)局進行預(yù)測，既可以避免更高的妊娠風(fēng)險，又能減少患者不必要的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。超聲檢查是妊娠結(jié)局良好的篩查方式，但由于通常是在妊娠42 d才可以確定[3]，不是早期篩查的最佳手段。目前，主要使用的篩查手段是依據(jù)早期血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)值。但是檢測的時間目前尚不統(tǒng)一，既往研究主要集中在胚胎移植術(shù)后9～14 d[4]，是否可以對β-HCG進行更早的檢測從而更早的判斷妊娠結(jié)局，目前研究較少。本文回顧性分析了胚胎移植術(shù)后7 d β-HCG對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集自2016年1月至12月于本院生殖中心行體外受精-胚胎移植/卵泡漿內(nèi)單精子注射的219例患者資料，助孕指征為女方配子運輸障礙或男方少、弱、畸精子癥，其中新鮮周期76例，凍胚移植周期143例，均于胚胎移植術(shù)后7 d進行β-HCG的測定，并最少隨訪至移植術(shù)后14 d，對于確定妊娠隨訪至妊娠中止時或分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：移植1枚胚胎者；移植囊胚或者第2天胚胎者；未完全隨訪者。

1.2新鮮周期助孕方法 對患者采取常規(guī)促排卵方案(包括長方案、短方案、微刺激方案)，待卵泡成熟后給予肌注HCG扳機，34～36 h后取卵，根據(jù)患者的具體情況采用常規(guī)體外受精或者卵泡漿內(nèi)單精子注射，均在實驗室培養(yǎng)至第3天，挑選1～3級胚胎2枚進行移植，常規(guī)方案進行黃體支持。

1.3凍胚移植周期助孕方法 新鮮周期獲得的第3天胚胎采用常規(guī)玻璃化冷凍，采用自然周期、促排卵周期、人工周期進行內(nèi)膜準(zhǔn)備，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥6 mm后解凍2枚1～3級胚胎進行移植，常規(guī)方案進行黃體支持。

1.4測定方法 均于患者胚胎移植術(shù)后7 d采外周靜脈血3 ml，以離心半徑10 cm、離心速度3500 r/min，離心6 min，采用西門子IMMULITE 2000XPi對患者β-HCG、雌二醇及孕酮進行測定，方法為化學(xué)發(fā)光法，所有操作均按照說明書嚴(yán)格操作。

1.5妊娠結(jié)局的判定 血β-HCG>5 IU/L即為生化妊娠，并繼續(xù)黃體支持，如血β-HCG≤5 IU/L同樣繼續(xù)黃體支持，均于移植術(shù)后14 d重復(fù)測定，決定是否為生化妊娠。14 d時，如血β-HCG>5 IU/L則為生化妊娠，繼續(xù)黃體支持，如β-HCG≤5 IU/L則妊娠結(jié)局為未孕，終止黃體支持，停止隨訪。繼續(xù)隨訪者，于移植術(shù)后28 d行超聲檢查，宮內(nèi)見妊娠囊、胎心、胎芽者則提示宮內(nèi)早孕；未見宮內(nèi)妊娠囊，血β-HCG下降者考慮生化妊娠流產(chǎn)歸入未孕。宮內(nèi)早孕者繼續(xù)隨訪，最終分娩活嬰者根據(jù)活嬰數(shù)目定為單胎、雙胎。宮內(nèi)未見妊娠囊，宮外見混合回聲團塊者為宮外孕。妊娠前28周停止發(fā)育者、流產(chǎn)者為自然流產(chǎn)。停止20周以上，胎兒在宮內(nèi)死亡者，為死胎，本研究有1例歸入自然流產(chǎn)；有宮內(nèi)妊娠同時合并輸卵管妊娠1例，行輸卵管妊娠切開清胚術(shù)，并成功分娩一活嬰，歸入單胎；雙胎其一停止發(fā)育者共7例，歸入雙胎。根據(jù)妊娠結(jié)局分為未孕組和妊娠組，妊娠組包括自然流產(chǎn)、單胎、雙胎、異位妊娠。將妊娠組進一步分為繼續(xù)妊娠組(包括單胎、雙胎)和終止妊娠組(包括自然流產(chǎn)、異位妊娠)。

2 結(jié)果

2.1影響妊娠的因素分析 219例患者中，未孕106例，妊娠113例。妊娠者的β-HCG水平、內(nèi)膜厚度高于未孕者，年齡小于未孕者；兩者之間雌二醇、孕酮水平比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。β-HCG對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值A(chǔ)UC>0.9，具有診斷價值和臨床意義，其未孕、妊娠之間的切割值為2.95 IU/L，預(yù)測的敏感度為94.2%，特異度為96.8%。

2.2影響繼續(xù)妊娠的因素分析 113例妊娠者中，繼續(xù)妊娠48例，終止妊娠65例。繼續(xù)妊娠者的β-HCG水平高于終止妊娠者，年齡小于終止妊娠者；兩組之間的內(nèi)膜厚度、雌二醇、孕酮等均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。β-HCG對繼續(xù)妊娠結(jié)局的預(yù)測價值A(chǔ)UC>0.5，具有診斷價值和臨床意義，繼續(xù)妊娠與終止妊娠者之間β-HCG的切割值為11.20 IU/L，預(yù)測的敏感度為76.9%，特異度為59.3%。

表1 影響妊娠的因素比較

表2 影響繼續(xù)妊娠的因素比較

3 討論

β-HCG是精卵完成受精后6～7 d開始由絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌而來，主要作用為支持妊娠黃體，促進孕酮的分泌。胚胎著床后滋養(yǎng)細(xì)胞可以分泌大量HCG，且通常10 d后可以在孕母血液中檢測出來[5]。因此，孕母血β-HCG可以作為早期妊娠的重要指標(biāo)。近年來，由于不孕不育發(fā)病率升高，給女性的身心健康帶來嚴(yán)重的影響[6]，越來越多的家庭選擇輔助生殖助孕技術(shù)，而輔助生殖技術(shù)存在不孕、自然流產(chǎn)、異位妊娠等多種不良結(jié)局[7]，及早判斷出妊娠結(jié)局，可以極大地緩解不孕家庭的精神、物質(zhì)壓力，同時達(dá)到防治不良妊娠的目的。檢測血β-HCG可以作為良好的診斷方法。自然受精后10 d，相當(dāng)于移植第3天胚胎后的第7天，對于凍胚移植周期可以在移植后第7天行β-HCG的測定，判斷妊娠結(jié)局。對于新鮮周期患者來說由于會使用HCG進行扳機，但人體會在7 d左右清除[8]，相當(dāng)于移植第3天胚胎后第2天，因此對于新鮮周期進行移植后第7天血β-HCG的測定理論上基本可以排除外源性HCG對妊娠結(jié)局判定的影響。

目前，對移植術(shù)后血β-HCG的測定對妊娠結(jié)局的判斷主要集中在術(shù)后第9～14天，可以對正常妊娠進行預(yù)測。不同研究其血β-HCG的預(yù)測值不同。孔娜等[9]分別對新鮮周期、凍胚移植周期移植術(shù)后14 d血β-HCG對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值進行分析，對于新鮮周期來說當(dāng)血β-HCG>272.77 IU/L，預(yù)測正常妊娠的特異度為73.19%，敏感度為85.88%，對于凍胚移植周期預(yù)測正常妊娠的血β-HCG值為515.31 IU/L，特異度78.19%，敏感度為74.86%。也有少于移植術(shù)后14 d對血β-HCG進行測定，從而判斷妊娠結(jié)局者。Poikkeus等[10]對胚胎移植術(shù)后12 d血β-HCG進行測定，并采用ROC曲線分析活胎和不良妊娠之間的切割值，切割值為76 IU/L。在Oron等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)移植單個囊胚后的血β-HCG明顯高于單個卵裂期胚胎，取卵后16 d對于移植卵裂期胚胎者臨床妊娠的預(yù)測值為100 IU/L，對于移植囊胚者為133 IU/L。更早者有陳彩蓉等[12]對于移植后9、11 d的血β-HCG對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值進行分析，當(dāng)截斷值分別為49.05 IU/L、51.2 IU/L可以較好地預(yù)測臨床妊娠，當(dāng)截斷值分別為105.15 IU/L、241.75 IU/L可以較好地預(yù)測雙胎妊娠。移植術(shù)后7 d相關(guān)研究較少，黃勇等[13]對移植胚胎7 d后血β-HCG進行分析，發(fā)現(xiàn)單胎與雙胎、生化妊娠與臨床妊娠、早期臨床妊娠流產(chǎn)與繼續(xù)妊娠血β-HCG均具有統(tǒng)計學(xué)差異，當(dāng)血β-HCG<100 IU/L時，預(yù)測不良妊娠發(fā)生可能性高。

本研究對胚胎移植7 d后血β-HCG對未孕與妊娠、繼續(xù)妊娠和終止妊娠進行預(yù)測，結(jié)果表明：未孕、妊娠之間的切割值為2.95 IU/L，預(yù)測的敏感度為94.2%，特異度為96.8%；β-HCG繼續(xù)妊娠、終止妊娠之間的切割值為11.20 IU/L，預(yù)測的敏感度為76.9%，特異度為59.3%。而黃勇等的研究中截斷值更高，分析原因可能是在黃勇等研究中僅對血β-HCG>25 IU/L確定生化妊娠者進行隨訪，而本研究中至少隨訪至14 d確定妊娠結(jié)局，且可能和血β-HCG的檢測方法不同有關(guān)，另外，本研究結(jié)果數(shù)值偏小。不同研究的血β-HCG截斷值不同，可能跟胚胎的培養(yǎng)體系有關(guān)，不同的培養(yǎng)體系導(dǎo)致了胚胎不同的發(fā)育速度，從而滋養(yǎng)細(xì)胞分泌HCG的能力不同[14]。也有學(xué)者認(rèn)為，新鮮周期和凍胚移植周期的HCG水平不同，凍胚移植周期血HCG明顯升高，可能跟內(nèi)膜準(zhǔn)備方案不同有關(guān)[15]。本研究中，新鮮周期和凍胚移植周期血HCG水平并無統(tǒng)計學(xué)差異，可能跟樣本量較少有關(guān)。而對于終止妊娠者血HCG水平較低，是因為異位妊娠者因異位病灶局部血液供應(yīng)差，從而導(dǎo)致血HCG水平較低[16]，而Johns等[17-18]認(rèn)為低水平的HCG容易導(dǎo)致自然流產(chǎn)。因此，血HCG對不良妊娠結(jié)局有一定預(yù)測價值。

綜上所述，血β-HCG對早期妊娠結(jié)局具有良好的預(yù)測價值，越早的預(yù)測妊娠結(jié)局，可以更好的管理輔助生殖助孕患者，但需要更多的研究證明更適合的β-HCG測定時間，選定合適的預(yù)測值，以便更好地幫助臨床決策。