徐姍 蘇丹

中圖分類號 R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1267-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.28

摘 要 目的：探討臨床藥師在濾泡性淋巴瘤合并丙型肝炎患者免疫化療中的作用。方法：臨床藥師參與1例濾泡性淋巴瘤合并丙型肝炎患者的藥物治療過程，建議先給予患者護肝、升白細胞、升血小板治療，待肝功能、血象好轉(zhuǎn)后行利妥昔單抗免疫化療，治療過程中需密切監(jiān)測肝功能及丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）載量。在免疫化療完成后，當患者淋巴瘤得到完全緩解后再考慮抗HCV治療。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，給予患者靜脈滴注利妥昔單抗600 mg，治療過程順利，患者無特殊不適并出院。結(jié)論：臨床藥師參與患者個體化用藥方案的制訂，促進了醫(yī)師的合理用藥，進一步確保了患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 臨床藥師；濾泡性淋巴瘤；丙型肝炎；免疫化療；藥學服務

ABSTRACT OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacists on immunochemotherapy for follicular lymphoma patients with hepatitis C. METHODS： Clinical pharmacists participated in the treatment process for a follicular lymphoma patient with hepatitis C. Clinical pharmacist suggested patient to initially take liver protection， white blood cell and platelet increasing therapy， and take rituximab immunochemotherapy after liver function and hemogram improved. During treatment， liver function and hepatitis C virus RNA （HCV-RNA） load should be monitored closely. After the completion of immunochemotherapy， the patients lymphoma was completely relieved and then anti-HCV treatment could be considered. RESULTS： Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists， and prescribed intravenous dripping of rituximab 600 mg to the patient. The immunochemotherapy was carried out smoothly， the patient didnt feel discomfort and then discharged from hospital. CONCLUSIONS： The participation of clinical pharmacists in the formulation of individual medication plan， which promotes rational drug use and guarantee the safety of drug use.

KEYWORDS Clinical pharmacist； Follicular lymphoma； Hepatitis C； Immunochemotherapy； Pharmaceutical care

濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的惰性亞型，F(xiàn)L分為1～3級。3級FL通常參照彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的方案治療，DLBCL治療以放、化療為主，其中利妥昔單抗（R）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（C）、多柔比星（H）、長春新堿（O）、潑尼松（P）為推薦的一線R-CHOP化療方案[1]。丙型肝炎病毒（HCV）血清學陽性與NHL的發(fā)生存在很大聯(lián)系，尤其是B細胞淋巴瘤（BCL）。國際大規(guī)模人群或多中心病例對照研究顯示，BCL患者HCV血清學陽性患病率不斷增加[2]。國外一項多中心研究顯示，BCL患者中HCV的感染率為17.5%，一般患者HCV感染率為5.6%，該研究證實5%的BCL與HCV感染有關(guān)[3]。2006年全國血清流行病學調(diào)查顯示，我國1～59歲人群HCV流行率為0.43%，屬 HCV低流行人群[4]，臨床上B細胞NHL合并HCV病例較少，對于這類患者接受化療聯(lián)合免疫抑制治療，尤其是采用利妥昔單抗治療時，是否會發(fā)生HCV再激活以及是否需要抗病毒治療尚無共識，需要個體化評估。本文通過臨床藥師參與1例FL合并丙型肝炎患者免疫化療方案制訂的病例分析，運用循證藥學的方法探討B(tài)細胞NHL合并HCV感染患者免疫化療的安全性以及抗HCV治療的可行性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，61歲，身高169 cm，體質(zhì)量54 kg，體表面積1.64 m2，2015年11月29日因“NHL化療4月余”入院。2015年7月患者因“腹股溝淋巴結(jié)腫大”行腹股溝淋巴結(jié)活檢，病理提示：FL（3B級），CD20（+，即陽性），BCL-2（+），BCL-6（+），癌基因c-myc（+），細胞核增殖抗原Ki67約80%。骨髓穿插+骨髓活檢提示：淋巴瘤未見骨髓侵犯。建議行R-CHOP方案化療，但患者因經(jīng)濟原因僅行CHOP方案（與R-CHOP方案比較沒有利妥昔單抗）化療6周期，化療2周期后采用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）評價療效為部分緩解（PR），4周期后復查評價療效維持PR，6周期后復查評價療效仍為PR。目前為了行利妥昔單抗靶向治療入院。

既往史：丙型肝炎病史30余年，未予特殊治療。否認高血壓、糖尿病史，否認結(jié)核、血吸蟲病史，否認手術(shù)外傷輸血史，否認食物及藥物過敏史。

輔助檢查：2015年11月12日HCV核糖核酸（HCV-RNA）定量8.51×106 U/mL（外院檢測）。

入院診斷：NHL（濾泡3B級，頸部+腋窩+縱隔+肝胃間隙+腹膜后+盆腔+腹股溝淋巴結(jié)，CD20（+），HCV（+），Ki67約80%）。

2 治療過程與結(jié)果

入院后積極完善相關(guān)檢查，11月30日血常規(guī)提示：白細胞（WBC）2.45×109 L-1↓（低于正常范圍），嗜中性粒細胞（ANC）1.11×109 L-1↓，血紅蛋白（HgB）97.0 g/L↓，血小板（PLT）66.0×109 L-1↓；生化常規(guī)提示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）98 U/L↑（高于正常范圍），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）110 U/L↑，總膽紅素（TBIL）15.3 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）8.1 μmol/L↑，堿性磷酸酶（ALP）74 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）171 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）527 U/L↑；凝血常規(guī)、尿常規(guī)基本正常；病毒學檢查提示：HCV-RNA定量>5.0×107 U/mL；乙肝表面抗原（HBsAg）（-，即陰性），乙肝表面抗體（HBsAb）（+），乙肝e抗原（HBeAg）（-），乙肝e抗體（HBeAb）（+），乙肝核心抗體（HBcAb）（+），HBV-DNA定量<最低檢測限；梅毒螺旋體抗體（-）；人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體（-）。該患者擬行利妥昔單抗治療，但合并丙型肝炎，能否行利妥昔單抗免疫化療？是否需要抗HCV治療？醫(yī)師請臨床藥師就以上問題提出藥學建議。臨床藥師查閱指南、文獻后建議：（1）該患者轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，血象三系不同程度降低，暫予護肝、升WBC、升PLT治療為主。（2）待肝功能、血象好轉(zhuǎn)后可行利妥昔單抗免疫化療，但治療過程中需密切監(jiān)測肝功能及HCV-RNA載量。（3）在免疫化療完成后，當患者淋巴瘤得到完全緩解后可考慮抗病毒治療。

醫(yī)師采納臨床藥師建議。該患者11月30日起予多烯磷脂酰膽堿20 mL+異甘草酸鎂150 mg+腺苷蛋氨酸1 000 mg 靜脈滴注每日1次護肝治療，同時給予重組人粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射每日1次升WBC，重組人白細胞介素11皮下注射3 mg每日1次升PLT。12月4日復查血常規(guī)提示：WBC 13.59×109 L-1↑，ANC 11.14×109 L-1↑，HgB 98.0 g/L↓，PLT 107.0×109 L-1↓；生化常規(guī)提示：ALT 58 U/L↑，AST 57 U/L↑，TBIL 14.7 μmol/L，DBIL 8.2 μmol/L↑，ALP 140 U/L↑，γ-GT 168 U/L，LDH 499 U/L↑。12月4日患者停重組人粒細胞集落刺激因子、重組人白細胞介素11，繼續(xù)護肝治療。在排除禁忌后，立即給予利妥昔單抗600 mg 靜脈滴注，利妥昔單抗給藥前1 h口服雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg、肌肉注射苯海拉明20 mg，治療期間給予心電監(jiān)護，患者未出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫等不適。12月5日患者一般情況尚可，未訴特殊不適，準予出院，出院帶藥給予甘草酸二銨腸溶膠囊。

3 分析與討論

3.1 該患者行利妥昔單抗免疫化療的可行性

該患者入院后查HCV-RNA定量>5.0×107 U/mL，肝功能指標ALT 98 U/L↑、AST 110 U/L↑，提示患者HCV陽性且出現(xiàn)了輕度的肝功能損傷。由于利妥昔單抗能再激活乙型肝炎病毒，嚴重情況下甚至會導致乙型肝炎的暴發(fā)，因此臨床醫(yī)師對于該患者使用利妥昔單抗后的風險有所顧慮。此時，臨床藥師就該患者能否行利妥昔單抗免疫化療、免疫化療后HCV-RNA定量是否會顯著升高、肝功能是否會進一步受損等問題查閱了相關(guān)文獻。

Ennishi D等[3]為了研究B細胞NHL合并HCV患者接受R-CHOP化療期間HCV-RNA水平的變化，共納入81例患者，其中5例HCV-RNA定量陽性，HCV-RNA定量9.7×104～3.2×106 U/mL，化療前ALT、AST處于正常范圍。5例患者均接受了利妥昔單抗375 mg/m2化療，每周1次，共8周。結(jié)果顯示，5例患者HCV-RNA定量在R-CHOP化療期間及化療后均明顯升高，HCV-RNA定量1.1×106～1.5×107 U/mL，其中1例患者ALT（522 U/L）、AST（550 U/L）也顯著升高。

Ennishi D等[5]隨后進行了較大樣本量的研究，納入533例DLBCL患者，HCV（+）131例（23.7%），HCV（-）422例（76.3%），所有患者接受R-CHOP免疫化療，監(jiān)測治療前及免疫化療完成后6個月的ALT、AST，同時監(jiān)測診斷DBCLC時及治療1、6個月后的TBIL、ALB、PLT等。結(jié)果顯示，HCV-RNA定量在免疫化療期間顯著升高（P=0.006）。多變量分析顯示，HCV感染是發(fā)生嚴重肝毒性的重要危險因素（P<0.001），HCV（+）患者治療前轉(zhuǎn)氨酶水平是嚴重肝毒性重要危險因素（P<0.001）。建議HCV（+）患者行R-CHOP免疫化療期間，應密切監(jiān)測肝功能以及HCV-RNA載量[5]。

Zaky AH等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，加入利妥昔單抗是HCV（+）DLBCL患者發(fā)生嚴重肝毒性的重要危險因素，建議HCV（+）DLBCL患者免疫化療時應密切監(jiān)測肝功能，尤其是治療前肝酶升高的患者。Manal A等[7]亦建議常規(guī)使用利妥昔單抗聯(lián)合化療的HCV（+）DLBCL患者應密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的肝毒性。

綜上，該患者可以行利妥昔單抗免疫化療，但入院時由于ALT 和AST均高于正常范圍，考慮到利妥昔單抗治療后患者可能出現(xiàn)嚴重的肝毒性，因此建議先予護肝治療，待ALT 和AST降低、肝功能好轉(zhuǎn)后再行利妥昔單抗免疫化療，且治療過程中需密切監(jiān)測肝功能及HCV-RNA載量。

3.2 該患者是否需要抗HCV治療

B細胞NHL合并HCV的患者是否需要抗HCV治療，由患者的組織學分類決定。按組織學分類，B細胞NHL包括小淋巴細胞淋巴瘤、FL、DLBCL、邊緣區(qū)淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等亞型。不同的組織學侵襲性不同，其中，F(xiàn)L是最常見的惰性亞型，DLBCL是最常見的侵襲性亞型。

3.2.1 惰性BCL 一項多中心臨床試驗[8]研究了抗HCV治療在HCV相關(guān)的低級別B細胞NHL中的作用?；颊呓o予聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）-α2b+利巴韋林抗病毒治療至少6個月，共12例患者可評價療效，其中7例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR），2例疾病穩(wěn)定（SD），1例疾病進展（PD），其中CR+PR占可評價患者的75%。結(jié)果顯示，淋巴瘤療效與HCV血液病毒的降低或消失顯著相關(guān)（P=0.005），建議HCV（+）低級別BCL患者應加用抗病毒治療。Arcaini L等[9]對1996-2009年使用抗HCV治療惰性BCL的16篇文獻的分析結(jié)果顯示，惰性BCL患者給予干擾素α（IFN-α）、IFN-α2b+利巴韋林、PEG-IFN+利巴韋林等方案抗病毒治療，HCV病毒生物學特征及淋巴瘤病情得到不同程度的緩解。因此，惰性BCL合并HCV患者應積極抗病毒治療，抗病毒治療前明確HCV-RNA基因分型。

3.2.2 侵襲性BCL 侵襲性BCL中抗病毒治療似乎沒有標準的免疫化療治療有效，可能是因為獲得的額外突變導致抗原依賴丟失，這可能也是疾病更具有侵襲性的原因。盡管有個案報道為預防或治療暴發(fā)性肝炎，在免疫化療的同時抗病毒治療，但由于血液學毒性較大，免疫化療同時予PEG-INF±利巴韋林通常不可行。

有研究者改良了給藥方式：DLBCL給予6～8周期R-CHOP免疫化療，當免疫化療有反應后再序貫給予PEG-IFN±利巴韋林 3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者耐受性良好且病毒清除率高。一項回顧性分析[10]顯示，25例HCV（+）NHL患者免疫抑制化療達到CR后接受序貫抗病毒治療，8例患者得到了持續(xù)病毒應答（SVR）；達到SVR患者未出現(xiàn)NHL復發(fā)，HCV病毒生物學特征沒有緩解的患者有29%出現(xiàn)復發(fā)。而且多變量分析顯示，接受抗病毒治療患者具有更好的無病生存期（DFS）（P=0.016）。Visco C等[11]建議HCV（+）DLBCL患者考慮在免疫化療完成后、淋巴瘤得到緩解后給予抗病毒治療，從而確保大多數(shù)HCV（+）DLBCL患者給予標準的免疫化療，而不是剝奪患者淋巴瘤治愈的可能。

綜上，該患者為3B級FL，更具侵襲性，治療通常參照DLBCL的方案，因此不建議患者行利妥昔單抗免疫化療同時給予抗HCV的治療。建議先完成6～8周期利妥昔單抗免疫化療，當淋巴瘤得到完全緩解后再考慮加用抗病毒治療，希望在防止肝炎爆發(fā)的同時能長期較好地控制淋巴瘤。

4 結(jié)語

本病例是1例FL 3B級、HCV-RNA定量>5.0×107 U/mL的患者，入院擬行利妥昔單抗免疫化療。臨床藥師從患者免疫化療后HCV-RNA是否升高、是否會出現(xiàn)嚴重的肝毒性、如何進行監(jiān)護、是否需要抗HCV治療、何時開始抗HCV治療等問題出發(fā)，查閱指南和文獻后提出建議，與醫(yī)師共同制定了合理的、個體化治療方案。該患者在護肝治療、肝功能好轉(zhuǎn)后給予了利妥昔單抗375 mg/m2治療，過程順利?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服保肝藥物，囑其院外監(jiān)測肝功能，按時入院行利妥昔單抗治療，定期復查HCV-RNA載量。此案例表明，臨床藥師通過積極參與患者的藥物治療，可以使醫(yī)師充分了解臨床藥師在藥物治療團隊中的作用[12-13]。

參考文獻

[ 1 ] NCCN. Clinical practice guidelines in oncology-b cell lymphoma：2018 version 2[EB/OL].[2018-02].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf.

[ 2 ] NIETERS A，KALLINOWSKI B，BRENNAN P，et al. He- patitis C and risk of lymphoma：results of the European multicenter case-control study EPILYMPH[J]. Gastroenterology，2006，131（6）：1879-1886.

[ 3 ] ENNISHI D，TERUI Y，YOKOYAMA M，et al. Monitoring serum hepatitis C virus （HCV） RNA in patients with HCV-infected CD20-positive B-cell lymphoma undergoing rituximab combination chemotherapy[J]. Am J Hematol，2008，83（1）：59-62.

[ 4 ] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.丙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1961-1979.

[ 5 ] ENNISHI D，MAEDA Y，NIITSU N，et al. Hepatic toxicity and prognosis in hepatitis C virus-infected patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy regimens：a Japanese multicenter analysis[J]. Blood，2010，116（24）：5119-5125.

[ 6 ] ZAKY AH，BAKRY R，EL-SAYED MI，et al. Impact of treatment-related toxicity on outcome of HCV-positive diffuse large B-cell lymphoma in rituximab era[J]. Hematology，2014，19（7）：412-416.

[ 7 ] SALAH-ELDIN MA，EBRAHIM MA，EL-SADDA W. Clinical outcome of HCV-positive patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-based chemotherapy[J]. Ann Hematol，2014，93（11）：1903-1911.

[ 8 ] VALLISA D，BERNUZZI P，ARCAINI L，et al. Role of anti-hepatitis C virus （HCV） treatment in HCV-related，low-grade，b-cell，non-hodgkins lymphoma：a multicenter italian experience[J]. J Clin Oncol，2005，23（3）：468-473.

[ 9 ] ARCAINI L，MERLI M，VOLPETTI S，et al. Indolent B- cell lymphomas associated with HCV infection：clinical and virological features and role of antiviral therapy[J]. Clin Dev Immunol，2012.DOI：10.1155/2012/638185.

[10] LA MURA V，DE RENZO A，PERNA F，et al. Antiviral therapy after complete response to chemotherapy could be efficacious in HCV-positive non-Hodgkins lymphoma[J]. J Hepatol，2008，49（4）：557-563.

[11] VISCO C，F(xiàn)INOTTO S. Hepatitis C virus and diffuse lar- ge B-cell lymphoma：Pathogenesis，behavior and treatment[J]. World J Gastroenterol，2014，20（32）：11054-11061.

[12] 張海英，任曉蕾，李玉珍.臨床藥師參與1例術(shù)后感染患者的抗感染治療實踐[J].中國藥房，2012，23（30）：2870-2872.

[13] 金秉巾.臨床藥師參與1例扁桃體癌患者化療方案的制訂和藥學監(jiān)護[J].中國藥房，2017，28（26）：3723-3725.

（收稿日期：2018-01-11 修回日期：2018-03-15）

（編輯：鄒麗娟）