馮淳 焦思棋 余正文

中圖分類號 R282；R284.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2871-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.29

摘 要 目的：為葡萄科蛇葡萄屬植物顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的研究、開發(fā)與應用提供參考。方法：以“顯齒蛇葡萄”“黃酮類化合物”“提取”“分離”“純化”“藥理活性”等的中英文為關鍵詞，組合查詢在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中收錄的于1979 年1月-2017年12月發(fā)表的相關文獻，歸納、總結顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的提取、分離純化與藥理活性方面的研究進展。結果與結論：共檢索獲得577篇文獻，其中有效文獻53篇。顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物主要分為黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷酮類、查耳酮類以及花色素類等，主要代表化合物為二氫楊梅素；其主要通過乙醇/水提取法、超聲提取法、微波輔助提取法、閃式提取法和酶法等提取，多采用大孔樹脂進行分離純化。顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的藥理活性多樣，主要包括消炎、抗菌、降血糖、降血脂、降血壓、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、保肝護肝以及抗腫瘤等。結論：顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物具有很高的藥用開發(fā)前景，但其在植物體內的代謝積累機制尚不明確，相關的高效提取分離技術仍需進一步研究優(yōu)化，其藥理活性的具體作用機制還不十分清楚，尚需進一步深入研究。

關鍵詞 顯齒蛇葡萄；黃酮類化合物；提?。环蛛x純化；藥理活性

顯齒蛇葡萄（Ampelopsis grossedentata）是葡萄科蛇葡萄屬植物，俗稱藤茶，其作為保健茶和中草藥已有數百年的應用歷史[1]。該植物主要分布在福建、云南、廣東、廣西、貴州和湖南等長江以南的地區(qū)，是一種藥食同源的植物[2]。顯齒蛇葡萄的主要有效成分是以二氫楊梅素（DMY）為主的黃酮類化合物，其提取物中總黃酮化合物含量約為86%[3]。顯齒蛇葡萄味甘，性涼，具有多種藥用功效，如清熱解毒、強筋骨、消炎鎮(zhèn)痛、抗動脈粥樣硬化[4]、抗氧化[5]、抑菌、抗高血壓、降血糖、消脂[6]、保肝[7]、解酒[8]和抗腫瘤[9]等。筆者以“顯齒蛇葡萄”“黃酮類化合物”“提取”“分離”“純化”“藥理活性”等的中英文為關鍵詞，組合查詢收錄在PubMed、中國知網、萬方、維普等數據庫中于1979 年1月-2017年12月發(fā)表的相關文獻。結果，共檢索獲得577篇文獻，其中有效文獻53篇。本文就顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的提取、分離純化和藥理活性的研究進展進行歸納、總結，為該植物的進一步研究和開發(fā)應用提供理論基礎。

1 顯齒蛇葡萄黃酮類化合物的類型

顯齒蛇葡萄中的黃酮類化合物主要分為黃酮類（Flavone）、黃酮醇類（Flavonol）、異黃酮類（Isoflavone）、黃烷酮類（Flavanones）、查耳酮類（Chaleone）以及花色素類（Anthocyanidin）等[10]。這6類化合物的基本骨架結構見圖1。

2 顯齒蛇葡萄黃酮類化合物的提取與分離純化

2.1 黃酮類化合物的提取

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的提取方法主要有乙醇/水提取法、超聲提取法和微波輔助提取法，近年來還有閃式提取工藝和酶法提取的報道，提取溶劑主要為乙醇和水。陳玉瓊等[11]研究發(fā)現，乙醇提取顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的最佳條件為：以67%～85%乙醇為提取溶劑，按料液比1 ∶ 31，在52.5～77.5 ℃下浸提60～100 min；乙醇提取DMY的最佳條件為：以74%乙醇為提取溶劑，按料液比1 ∶ 35，在65 ℃下浸提94 min。李衛(wèi)等[12]研究發(fā)現，用水提取黃酮類化合物時，料液比為1 ∶ 10有利于化合物沉淀，提取時間在60 min以內其得率隨提取時間的延長而升高，而且采用偏堿性的水提取效果更好。曹敏惠等[13]采用水為提取溶劑，得到提取DMY的最佳條件為：按料液比1 ∶ 25，在100 ℃下提取60 min。

超聲和微波輔助提取可提高顯齒蛇葡萄總黃酮的得率。金慧鳴等[14]采用67%乙醇提取顯齒蛇葡萄，在58 ℃下超聲提取28 min，總黃酮的得率高達38.74%。曾云想等[15]以水為提取溶劑，采用正交試驗優(yōu)化顯齒蛇葡萄提取工藝，結果顯示，按料液比1∶35，在微波中檔P50加熱90 s，可使總黃酮得率高達43.61%，且用時短、操作方便。

近年來，以閃式提取法提取顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物因其操作便捷、有利于工業(yè)化生產而得到了藥學界的認可。吳詩藝等[16]初步優(yōu)化該法提取顯齒蛇葡萄總黃酮，以水作為提取溶劑，按料液比1 ∶ 16連續(xù)提取2次，每次提取3 min，結果總黃酮的得率達到27.16%。

以上工藝提取黃酮類化合物時選用的原料一般為顯齒蛇葡萄的葉，原料加工完后會有大量的莖被當作廢料處理，而酶法可用于提取莖中主要的黃酮類化合物DMY。陳雁梅等[17]研究發(fā)現，采用復合酶（由果膠酶、纖維素酶、淀粉酶復合而成），在45 ℃、pH 4.46、酶添加量2.0%、料液比1 ∶ 20的條件下提取效果最好，可使DMY得率達到30.65%，純度達到23.4%。

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物提取的相關研究較多，但是至今尚無統(tǒng)一、高效的提取工藝。其主要原因一是不同產地甚至不同植株的黃酮含量各不相同，因此要以得率為指標評價各提取工藝的優(yōu)劣，就必須以同一產地的同一植株為原料進行比較性研究。另一原因是不同提取工藝各有優(yōu)缺點，要根據提取目的與實際需要選擇最合適的工藝。例如以水作為提取溶劑較之乙醇更加綠色環(huán)保、低成本，但乙醇卻能提高得率；超聲輔助提取和微波輔助提取工藝可以縮短提取時間、提高得率，但是放大到工業(yè)化生產的難度較大且增加了提取成本；閃式提取工藝容易放大、成本較低，但得率卻比其他工藝低。運用酶法提取黃酮類化合物是一種較新的、原料利用率較高的提取工藝，值得繼續(xù)深入研究。

2.2 黃酮類化合物的分離純化

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物多采用大孔樹脂分離純化，這一方面是利用分子間的范德華力和氫鍵，另一方面是利用大孔樹脂的多孔結構對分子大小不同的成分進行篩選。易海燕等[18]將顯齒蛇葡萄提取液用HPD-100大孔樹脂吸附至飽和，然后用水洗脫至無色，再用70%乙醇洗脫，收集洗脫液、干燥，得到純化后的黃酮，提取液中總黃酮含量由69.12%提高到83.74%。柳慶龍等[19]采用星點設計-響應面法優(yōu)化大孔樹脂分離純化顯齒蛇葡萄總黃酮的工藝，先以乙醇經2次回流提取得到質量分數為66.83%的總黃酮，然后用D-101樹脂純化得到質量分數為85.00%的總黃酮。劉濤等[20]將顯齒蛇葡萄提取物進行甲基化，然后用硅膠柱層析[甲醇-二氯甲烷（1 ∶ 20）]分離得到全甲基化楊梅素和五甲基化二氫楊梅素，以柱色譜分離，然后用三溴化硼脫除甲基，獲得DMY純品的總得率達12.2%。

3 顯齒蛇葡萄黃酮類化合物的藥理活性

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物具有消炎、抗菌、降血糖、降血脂、降血壓、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、保肝護肝和抗腫瘤等多種藥理活性。

3.1 消炎、抗菌作用

炎癥誘發(fā)過程中會產生白三烯和組胺等炎癥介質，而顯齒蛇葡萄黃酮類化合物可以抑制炎癥介質的釋放，從而表現出消炎作用。陳立峰等[21]對新西蘭兔頰黏膜分別注射表皮葡萄球菌、10%乙酸建立口腔黏膜潰瘍模型，然后在患處涂抹顯齒蛇葡萄總黃酮溶液，結果顯示潰瘍直徑縮小、炎癥指數降低、愈合時間縮短，表明顯齒蛇葡萄總黃酮能夠減輕模型兔口腔潰瘍炎癥，促進潰瘍愈合。祁佳等[22]通過大鼠足趾腫脹實驗觀察以黃酮類化合物為主的顯齒蛇葡萄水提物的消炎作用，結果顯示其具有較強的抗炎作用，其可能的作用機制是降低了組織中前列腺素E2水平。曾春暉等[23-24]研究發(fā)現，顯齒蛇葡萄總黃酮能夠降低細菌表面疏水性、增加細菌細胞通透性，使細胞壁形態(tài)發(fā)生異常，且能抑制細菌脫氫酶活性、削弱細菌新陳代謝，因此對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、鏈球菌、大腸桿菌等均有抗菌效果；進一步研究發(fā)現，其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌均有一定的抑菌作用，而且當其與β-內酰胺類抗菌藥物聯合使用時對MRSA的抗菌作用更強。熊皓平等[25-26]采用不同極性的溶劑提取顯齒蛇葡萄，所得以DMY為代表的黃酮類化合物對球菌、桿菌、革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母菌和霉菌等（如葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、白色念珠菌、甲型/乙型溶血性鏈球菌等呼吸道致病菌）都有抑制作用。楊柯等[27]研究發(fā)現，以黃酮類化合物為主的顯齒蛇葡萄提取物對2215細胞分泌的乙肝E抗原和乙肝表面抗原有顯著的抑制作用，提示其具有抗乙型病毒性肝炎的活性。

由上述研究可知，顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物具有消炎與廣譜抗菌作用，尤其有研究證實其對耐藥菌MRSA具有抗菌作用，而且與抗菌藥物聯合使用時作用更強，提示顯齒蛇葡萄可能具有良好的抗菌藥用前景。

3.2 降血糖、降血脂、降血壓作用

朱蕾[28]采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)與注射鏈脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型后，灌胃給予DMY和顯齒蛇葡萄總黃酮提取物，結果顯示模型大鼠的血糖和血脂水平均明顯降低。吳瑛等[29]采用相似的方法建立2型糖尿病大鼠模型并灌胃給予顯齒蛇葡萄黃酮類化合物，結果顯示模型大鼠的血糖和血清胰島素水平均顯著降低，胰島素C肽水平升高，肝組織中磷酸化絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（p-Akt）、成纖維細胞生長因子21（FGF21）、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）的表達量均顯著升高。這提示顯齒蛇葡萄黃酮類化合物可能是通過提高外周組織利用葡萄糖的效率來改善模型大鼠的胰島素抵抗指數（IR），通過提高血清胰島素C肽水平來修復受損的胰島B細胞；而其改善IR的機制是通過上調p-Akt、促進FGF21表達，繼而激活了p-AMPK來實現的。但顯齒蛇葡萄黃酮類化合物作用于糖代謝的具體機制還不清楚，仍需繼續(xù)研究。

長期的高血糖狀態(tài)會導致機體發(fā)生脂代謝紊亂，研究能同時降低血糖、血脂的天然藥物具有重要意義。逯鳳肖等[30]對高血糖、高血脂模型小鼠給予顯齒蛇葡萄黃酮類化合物灌胃處理，結果顯示模型小鼠的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平均顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著升高，表明該黃酮類化合物能夠改善模型小鼠的高脂血癥，具有糾正糖脂代謝紊亂的作用。陳玉瓊等[31]采用顯齒蛇葡萄黃酮類化合物對高脂血癥模型大鼠進行干預處理，結果發(fā)現該黃酮類化合物能通過提高血清中的超氧化物歧化酶（SOD）活性和降低丙二醛（MDA）含量，來減輕脂質過氧化程度，從而保護心血管。

高血壓是最常見的慢性病，尋找天然降壓藥物一直是醫(yī)藥界研究的重點。廖寅平等[32]用顯齒蛇葡萄黃酮類成分水溶液飼喂高血壓模型大鼠，結果表明該黃酮類成分具有降壓作用且對心率無明顯影響。趙喜蘭[33]采用顯齒蛇葡萄總黃酮分別對自發(fā)性高血壓模型大鼠和正常大鼠進行灌胃，10周后檢測顯示，模型大鼠的血壓明顯降低，而正常大鼠血壓沒有明顯變化。這表明，顯齒蛇葡萄總黃酮有望開發(fā)為預防和治療高血壓的天然藥物。其潛在降壓機制包括：一是通過調節(jié)腎素血管緊張素Ⅱ的含量，進而調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)，從而降低血壓；二是通過增加血管內一氧化氮水平、減少血管內皮細胞分泌的內皮素，進而擴張血管、調節(jié)血壓；三是通過增強抗氧化系統(tǒng)功能來調節(jié)血壓[33]。

3.3 抗氧化作用

徐新等[34]研究了以含黃酮類化合物為主的顯齒蛇葡萄提取物的體外抗氧化活性，結果顯示其清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的半數抑制濃度（IC50）為0.338 mg/mL，清除羥基自由基的IC50為18.713 mg/mL，抑制超氧陰離子的最大活性為263.1 U/L，總抗氧化能力為19.76 mmol/L，表明該提取物具有顯著的體外抗氧化活性。陳麗等[35]將含有黃酮類化合物的顯齒蛇葡萄提取物添加進日糧喂養(yǎng)小鼠，26 d后給小鼠灌服番瀉葉煎劑2 d并測定其腹瀉率，同時測定其血清過氧化氫酶（CAT）、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性以評價抗氧化水平。結果顯示，該提取物可能通過提高CAT、SOD、GSH-Px活性，抑制體內脂質過氧化，改善自由基平衡，改善腸道菌群結構，進而降低小鼠腹瀉率。

3.4 抗動脈粥樣硬化作用

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物不僅可以調節(jié)血液脂蛋白含量、提高SOD活性以清除有害的氧自由基，還可以改善血液流變環(huán)境，表現出對動脈粥樣硬化的多環(huán)節(jié)作用；且該天然化合物來源廣泛，有望比化學合成藥物的成本更低。Song Q等[36]將不同濃度的顯齒蛇葡萄DMY作用于新生大鼠分離心臟成纖維細胞，結果發(fā)現DMY可以通過減少細胞活性氧的產生，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的成纖維細胞增殖，達到抗動脈粥樣硬化的效果。曾憲彪等[37]制備獲得顯齒蛇葡萄總黃酮，并灌胃給予動脈粥樣硬化模型大鼠進行干預處理，結果發(fā)現該總黃酮可以抑制模型大鼠低密度脂蛋白（LDL）、TG和TC水平的升高，提高高密度脂蛋白（HDL）水平，并抑制全血黏度、血漿黏度和紅細胞聚集指數的升高，從而達到抗動脈粥樣硬化的效果。

3.5 保肝護肝作用

高倩倩等[38]分別將含有顯齒蛇葡萄總黃酮和DMY的血清作用于肝癌細胞株HepG2，結果顯示HepG2細胞增殖均受到抑制，且總黃酮作用后能誘導HepG2細胞發(fā)生早期凋亡。研究發(fā)現，顯齒蛇葡萄總黃酮能抑制免疫性肝損傷模型小鼠的血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）活性，增強SOD活性，改善肝損傷小鼠肝組織病理學變化，進而保護免疫性肝損傷小鼠的肝功能[39]；能降低肝纖維化模型大鼠血清ALT、AST、堿性磷酸酶（AKP）活性與肝組織羥脯氨酸（Hyp）、MDA含量，提高血清白蛋白（ALB）水平和肝組織GSH-Px活性，改善肝組織病理損傷程度，從而保護大鼠肝損傷細胞，改善肝纖維化[40]。王俊杰等[41]將顯齒蛇葡萄黃酮類化合物的提取物作用于非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）模型小鼠，結果發(fā)現小鼠血清中ALT、AST、TC、TG水平和肝組織中TC、TG水平均明顯下降，提示該黃酮類化合物具有治療NAFLD的潛力。CHEN SH等[42]對NAFLD患者給予DMY口服3個月后，患者體內ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、血糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）水平和IR均顯著下降，而且血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、細胞角蛋白18（CK-18）和FGF21水平均下降，脂聯素水平升高。這表明DMY可以通過降低IR和TNF-α、CK-18、FGF21水平，改善NAFLD患者的糖脂代謝及各項實驗室指標，進而發(fā)揮治療NAFLD的作用。

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物保肝護肝作用主要表現為：一是抑制肝癌細胞增殖并誘導其凋亡；二是抑制ALT、AST、AKP產生，增強SOD活性，抗肝纖維化；三是改善IR，降低TNF-α、CK-18和FGF21水平，進而改善糖脂代謝，對肝臟起到保護和治療作用。

3.6 抗腫瘤作用

姚欣等[43]將含黃酮類化合物的顯齒蛇葡萄提取物作用于人前列腺癌LNcap細胞24 h，結果發(fā)現細胞凋亡率明顯升高。周春權等[44]將顯齒蛇葡萄復方作用于肝癌HEPA1-6細胞，結果顯示肝癌細胞的增殖抑制率明顯升高，并推測該復方在體內具有抑制肝癌腫瘤生長的作用。有研究證實，DMY能夠通過下調基質金屬蛋白酶（MMP）-2/-9的表達，抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖和侵襲[45]；增強抑癌因子p53的表達，進而抑制人肺癌A549細胞生長[46]。Huang HC等[47]將DMY作用于黑色素瘤細胞，發(fā)現其能夠抑制細胞內酪氨酸激酶活性，減少細胞中黑色素，起到防治黑色素瘤的作用。體外研究還證實，顯齒蛇葡萄黃酮類化合物能有效抑制卵巢癌細胞和惡性黑色素瘤細胞生長[48]，誘導胃癌細胞凋亡[49]。

顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，而且主要是通過抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞凋亡實現的，但是體外和體內試驗具有很大的差異，所以仍需要進一步研究其抗腫瘤的合適劑量和對正常細胞的影響。

4 結語

目前，對顯齒蛇葡萄中黃酮類化合物的提取分離技術研究較多，但是要滿足醫(yī)藥及食品工業(yè)對高純黃酮制品尤其是DMY的需求，仍需進一步研究優(yōu)化高效能的提取工藝。顯齒蛇葡萄黃酮類化合物具有多種藥理活性，有很高的藥用開發(fā)前景，但其具體作用機制還不十分清楚，需要進一步深入開展基礎研究，為其臨床研究及應用提供更可靠的基礎。顯齒蛇葡萄被稱為植物界“黃酮之王”[50]，但其黃酮類化合物代謝積累的生理生態(tài)及分子機制仍不清楚，現在的研究還停留在代謝組學層面，值得進一步進行蛋白組學、轉錄組學和基因組學研究，四大組學協(xié)同研究才能全面解釋黃酮類化合物在顯齒蛇葡萄中的代謝積累機制。最新研究表明，苯丙氨酸解氨酶是黃酮類化合物生物合成過程中的關鍵酶和限速酶[51]；查爾酮異構酶和查爾酮合成酶是類黃酮、異黃酮合成過程中的關鍵酶和限速酶[52-53]。筆者認為，將上述靶點作為蛋白組學研究的突破口進行酶學研究，或對調控關鍵酶的RNA和DNA進行深入的轉錄組學和基因組學研究，將有望從分子水平上對顯齒蛇葡萄進行人工調控生物合成，從而可為全面開發(fā)其黃酮類化合物奠定理論基礎。

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（收稿日期：2018-04-01 修回日期：2018-09-02）

（編輯：段思怡）