陳晶貞， 鄭維紅， 苗佳音

常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infacts and leukoencphalopathy，CADASIL)是由于Notch3基因突變所致的非動(dòng)脈硬化性腦小血管病。其常見臨床表現(xiàn)為缺血性卒中、先兆型偏頭痛及漸進(jìn)性認(rèn)知功能下降[1]，腦出血為首發(fā)癥狀罕見。本文報(bào)道2例以腦出血為首發(fā)癥狀并且基因確診的CADASIL如下，分析其臨床特征并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

例1：患者，女，62歲，以“言語含糊伴右側(cè)肢體無力1 h”為主訴于2017年3月23日入院。入院1 h前突發(fā)右側(cè)肢體無力，尚可緩慢行走，伴右側(cè)肢體麻木、言語含糊、頭暈、無嘔吐、發(fā)熱及肢體抽搐等不適。既往史：高血壓及糖尿病病史5 y，規(guī)律用藥控制可；家屬否認(rèn)其有頭痛、記憶力下降、步態(tài)不穩(wěn)等病史。家族史：父母已故，有一姐及一女，均無卒中、偏頭痛和癡呆史。查體：Bp：180/97 mmHg，神志模糊，言語含糊，查體不合作，雙側(cè)眼裂對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射敏感,雙眼無凝視、無眼震，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌不合作，右側(cè)肢體肌力Ⅱ級，肌張力減低，左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，肌張力正常,右側(cè)肢體腱反射(+)，左側(cè)肢體腱反射()，感覺共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體不合作，右側(cè)巴氏征(+)，左側(cè)巴氏征(-)。頸軟，克氏征(-)。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心臟及腹部檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.37×109/L↑，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)12.99×109/L↑，尿便常規(guī)、肝腎功、血糖、血脂、凝血功能正常；心電圖正常；頭部CT(2017年3月23日)示：左側(cè)基底節(jié)出血破入左側(cè)腦室，右側(cè)小腦半球出血；頭部MRI示(見圖1)：雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)急性梗死；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗死；左側(cè)基底節(jié)及右側(cè)小腦半球出血；腦萎縮；腦白質(zhì)疏松?？紤]患者多發(fā)腦出血，查抗心磷脂抗體、ANCA相關(guān)血管炎抗體正常排除血管淀粉樣變性，結(jié)合頭部MRI，行NOTCH3基因突變分析(北京海斯特臨床檢驗(yàn)所)：病變基因?yàn)?1號外顯子錯(cuò)義突變c.1630C>Tp.(Arg544Cys)，診斷CADASIL。

例2：患者，男，69歲，以“左下肢無力1 d”為主訴于2017年2月24日入院。入院1 d前患者無明顯誘因于活動(dòng)中突然出現(xiàn)左下肢無力，站立不穩(wěn)，無肢體麻木、抽搐，無神志不清、頭暈、頭痛等不適。門診行頭部MRI+MRA示：右側(cè)頂枕葉出血，右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段、左側(cè)大腦中動(dòng)脈分支狹窄。為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我科。既往史：否認(rèn)“高血壓、糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈硬化、腎臟疾病、精神障礙”等病史，否認(rèn)既往有偏頭痛、記憶力下降、步態(tài)不穩(wěn)等不適，否認(rèn)長期吸煙或飲酒史。家族史：父母已故，有一兄及一女，均無卒中、偏頭痛和癡呆史。查體：Bp：136/77 mmHg，神清語明，計(jì)算力、記憶力及定時(shí)定向力正常，雙側(cè)眼裂對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼球各方向活動(dòng)到位,無復(fù)視、無眼震,雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，余顱神經(jīng)查體(-)，左下肢肌力Ⅳ級，余肢體肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常、腱反射()，雙側(cè)深淺感覺正常對稱，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)準(zhǔn)，雙側(cè)跖反射消失，頸軟，克氏征(-)。心肺腹查體未見異常。檢查：3大常規(guī)、生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、人類免疫缺陷病毒、梅毒、抗心磷脂抗體、ANCA相關(guān)血管炎抗體等均正常。24 h動(dòng)態(tài)血壓及動(dòng)態(tài)心電圖：大致正常。頸動(dòng)脈彩超：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，并雙側(cè)斑塊形成，右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈斑塊形成；經(jīng)顱多普勒彩超、心臟彩超及動(dòng)態(tài)心電圖未見異常。頭部及頸動(dòng)脈CT血管成像：腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈硬化；主動(dòng)脈弓壁、右鎖骨下動(dòng)脈起始段及雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處鈣化斑形成；雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部輕度狹窄，鈣化斑塊形成；右側(cè)大腦中動(dòng)脈M2段狹窄。MMSE評分18分，MoCA評分10分。考慮患者缺乏常見的腦血管病高危因素，CTA排除血管畸形及動(dòng)脈瘤，化驗(yàn)檢查凝血功能正常并且排除腦淀粉樣血管病，頭部MRI示雙側(cè)額、頂區(qū)及半卵圓中心多發(fā)腔隙性梗死，行NOTCH3基因突變分析(北京海斯特臨床檢驗(yàn)所)：病變基因?yàn)?號外顯子錯(cuò)義突變c.709G>A(p.Val237Met)，診斷CADASIL(見圖2)。

2 討 論

2.1 發(fā)病機(jī)制 Notch3基因僅在人類血管平滑肌上表達(dá)，共有33個(gè)外顯子，目前報(bào)道的CADASIL相關(guān)Notch3基因突變類型超過150種，分布在2-24號外顯子中[2]。已知表皮生長因子樣重復(fù)序列(epidermal growth factor-like repeats，EGFR)是Nothc3受體蛋白胞外區(qū)與配體結(jié)合的關(guān)鍵部位。每個(gè)EGFR含有6個(gè)半胱氨酸殘基，而CADASIL患者的基因突變均發(fā)生在EGRF內(nèi)，造成半胱氨酸的缺失或增加，產(chǎn)生奇數(shù)半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對，使 Notch3 蛋白構(gòu)象改變并在胞外異常聚集，導(dǎo)致微小動(dòng)脈退行性變[3]。同時(shí)，變構(gòu)的Notch3蛋白與配體之間的結(jié)合受影響，改變了胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并造成血管平滑肌細(xì)胞成熟和分化異常、微小動(dòng)脈收縮功能缺乏,進(jìn)一步引起CADASIL患者出現(xiàn)腦血流動(dòng)力學(xué)異常、腦血流量下降，反復(fù)發(fā)作腔隙性腦梗死和血管性癡呆。還有研究認(rèn)為Notch3信號通路的缺陷可以損害新生或者成年海馬神經(jīng)元細(xì)胞，進(jìn)一步造成認(rèn)知障礙[4]。

2.2 臨床表現(xiàn) CADASIL最常見的臨床表現(xiàn)為中青年起病、反復(fù)的缺血性小卒中發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、伴有先兆的偏頭痛發(fā)作等，同時(shí)患者缺乏常見的腦血管病危險(xiǎn)因素而家族史陽性。Valenti等[5]統(tǒng)計(jì)約有20%～41%的患者出現(xiàn)精神障礙，常見癥狀有淡漠、抑郁、雙相情感障礙以及藥物成癮等，具體機(jī)制不明，考慮與皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的受損相關(guān)。此外，約有6%～10%的CADASIL患者存在癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)[6]。Haddad等[7]報(bào)道1例80歲患者，以非驚厥持續(xù)狀態(tài)為主要表現(xiàn)最后確診CADASIL。Di Dnato等[2]總結(jié)了近20年共163篇CADASIL的報(bào)道，認(rèn)為卒中發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、精神障礙以及癲癇發(fā)作均為CADASIL典型癥狀，不典型的癥狀包括了急性前庭綜合征、脊髓受損、帕金森綜合征及短暫性全面性遺忘等。本文2例CADASIL患者均腦出血起病也罕見報(bào)道。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)了國內(nèi)外報(bào)道共21例病程中出現(xiàn)自發(fā)性腦出血的CADASIL患者，其中16例患者伴有高血壓，12例接受過抗血小板治療，但只有7例患者以腦出血為首發(fā)癥狀[8]。本文2例患者均以腦出血起病，例1伴高血壓，2例均未服用抗凝或抗血小板聚集藥物。

2.3 影像學(xué)及病理表現(xiàn) CADASIL頭部MRI表現(xiàn)：(1)雙側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室周圍對稱性點(diǎn)片狀或彌漫性腦白質(zhì)T2加權(quán)及FLAIR序列高信號，常累及顳極、外囊、腦干及胼胝體[9]。顳極高信號是CADASIL的特征性表現(xiàn)(O’Sullivan 征)[10]，診斷CADASIL的敏感度和特異度分別可達(dá)90%和100%[11]；(2)多發(fā)性腔隙性腦梗死，主要分布在額、顳、頂葉白質(zhì)和內(nèi)囊、外囊、基底節(jié)、丘腦、腦干等部位；(3)腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)，在梯度回波序列可以發(fā)現(xiàn)直徑在10 mm以下的腦微小出血，多見于皮質(zhì)和皮質(zhì)下、白質(zhì)、腦干、丘腦、基底節(jié)和小腦。越來越多的證據(jù)表明CMBs提示腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高,存在微出血的患者使用抗凝劑或合并高血壓也會(huì)提高腦出血發(fā)生率[12～14]。

CADASIL的血管病理改變特征為血管平滑肌的變性缺失，小動(dòng)脈壁增厚、硬化引起的管腔狹窄及顆粒狀嗜鋨物質(zhì)(granular osm iophilic material，GOM)沉積于血管平滑肌細(xì)胞的基底層[15]。GOM的沉積以及其他類似高血壓病的血管病理性改變都使CADASIL患者的動(dòng)脈更易破裂出血。本文例1患者推測是在長期高血壓及Notch3蛋白變性對血管的雙重病理損害基礎(chǔ)上導(dǎo)致了多發(fā)腦出血。Choi等也發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的CADASIL患者腦梗死、CMBs及腦出血的發(fā)生率都更高[16]。

2.4 診斷及鑒別診斷 確診金標(biāo)準(zhǔn)為基因檢測有Notch3基因突變或者病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈及毛細(xì)血管基底層的血管平滑肌細(xì)胞表面有GOM沉積，骨骼肌、心肌、周圍神經(jīng)、肝臟、小腸和皮膚的組織病理學(xué)都可以發(fā)現(xiàn)GOM在毗鄰的血管平滑肌細(xì)胞沉積變性[17]。以缺血性腦卒中起病的患者注意鑒別線粒體腦肌病、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病、CARASIL(常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病)、多發(fā)性硬化等其他白質(zhì)病變相鑒別。本文2例腦出血起病患者是在檢查排除了腦血管畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦淀粉樣血管病、凝血障礙等常見腦出血病因后，結(jié)合頭部磁共振的特征性改變才考慮到基因檢測篩查CADASIL。

2.5 治療 目前尚無根治方法，主要采用針對腦卒中發(fā)作、進(jìn)行性癡呆、精神障礙及偏頭痛等進(jìn)行支持對癥療法[2]。對反復(fù)腦卒中發(fā)作可使用阿司匹林、西洛他唑等藥物，但有學(xué)者認(rèn)為這些藥物增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是存在CMBs以及合并高血壓的CADASIL患者[2,18]。對于有認(rèn)知功能障礙者可給予多奈哌齊等膽堿類藥物[19]，有偏頭痛發(fā)作者可選乙酰唑胺、丙戊酸鈉等對癥處理[20]。

3 結(jié) 論

CADASIL是一種少見的遺傳性疾病，以腦出血首發(fā)的患者更罕見，對于缺乏危險(xiǎn)因素或頭部MRI出現(xiàn)CADASIL特征性改變的腦出血患者，要考慮到CADASIL的可能，避免漏診。同時(shí)，缺血性卒中發(fā)作的CADASIL患者，可行頭部MRI梯度回波序列篩查CMBs，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用抗凝或抗血小板聚集藥物并且合理控制血壓，避免引發(fā)腦出血。

圖1 ABC，T1WI 橫軸位顯示右側(cè)小腦半球及左側(cè)基底節(jié)出血、雙側(cè)側(cè)腦室周圍多發(fā)腔梗；DEF，T2WI 橫軸位顯示左側(cè)基底節(jié)出血、雙側(cè)側(cè)腦室周圍多發(fā)腔梗、腦白質(zhì)疏松

圖2 ABC，T1WI 橫軸位顯示右側(cè)頂枕葉出血、左側(cè)基底節(jié)及雙側(cè)額、頂區(qū)多發(fā)腔梗；DEF，T2WI橫軸位顯示雙側(cè)側(cè)腦室后角呈高信號改變，雙側(cè)額、頂區(qū)及半卵圓中心多發(fā)腔梗