龐效敏， 韓曉鷗， 石艷敏， 鄧 方， 崔 俐

隨著生活方式的改變和人口老齡化，近30 y我國糖尿病發(fā)病率顯著升高。糖尿病并發(fā)癥，特別是神經(jīng)系統(tǒng)慢性并發(fā)癥的發(fā)生率隨之快速升高，最常見的包括糖尿病相關(guān)腦血管病、糖尿病性周圍神經(jīng)病、糖尿病性肌萎縮、糖尿病性假性脊髓癆等，約占到糖尿病患者的50%以上。其神經(jīng)系統(tǒng)少見并發(fā)癥也受到臨床的重視?？焖傺蹌?dòng)期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是一種快速眼動(dòng)期睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的肌張力不消失和相位性肌肉活動(dòng)增加的現(xiàn)象，并出現(xiàn)與夢內(nèi)容有關(guān)的復(fù)雜行為的睡眠障礙[1,2]。迄今糖尿病合并的RBD鮮有報(bào)道。本文將介紹1例糖尿病假性脊髓癆伴RBD的患者，并就其可能機(jī)制進(jìn)行分析。

1 臨床資料

男性，51歲，司法工作人員，因“雙下肢進(jìn)行性無力、走路不穩(wěn)10個(gè)月，雙上肢無力半個(gè)月”來診斷?；颊哂?017年2月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，以雙踝遠(yuǎn)端為主，表現(xiàn)為足尖站立無力，足跟行走困難，同時(shí)雙足底麻木、走路踩棉感，并出現(xiàn)走路不穩(wěn)，夜間尤為明顯。2017年4月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“糖尿病周圍神經(jīng)病”，給予維生素B1、甲鈷銨等肌注治療?；颊卟∏槲匆娒黠@好轉(zhuǎn)，下肢無力及走路不穩(wěn)進(jìn)行性加重。2017年11月漸出現(xiàn)雙上肢無力，表現(xiàn)為握物不穩(wěn)，2017年12月就診于我院?；颊哂?017年3月開始睡眠質(zhì)量差，自述多夢且夢境逼真，常為與人爭執(zhí)、打斗、或被人追趕、見到鬼怪等情節(jié)。家人述其常有大聲夢囈或呼喊喝罵、手腳揮動(dòng)的行為，患者可被叫醒，醒后定向力好，有時(shí)可回憶生動(dòng)的夢境。半年前患者曾有睡眠中墜床史，且造成左額擦傷的情況，暫未造成同寢者受傷。其妻描述上述異常的睡眠中行為往往出現(xiàn)在患者入睡1 h后，多次監(jiān)測當(dāng)時(shí)血糖均正常，可排除血糖異常導(dǎo)致。病程中患者體重減輕5公斤余。既往：糖尿病病史21 y，規(guī)律注射胰島素，自述近1 y血糖控制不佳，餐后2 h血糖可達(dá)18 mmol/L；發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶史10余年；否認(rèn)外傷、及特殊藥品和特殊化學(xué)品接觸史；吸煙史12 y，已戒10 y；機(jī)會性飲酒史13 y，已戒10 y；兄妹5人，先后3人被確診為2型糖尿病。入院查體：體溫：36.7 ℃，脈搏：87次/分，呼吸：17次/分，血壓：158/78 mmHg。神清語明，腦神經(jīng)查體未見異常。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5級，遠(yuǎn)端肌力5-級。四肢肌張力正常。左下肢腱反射減弱，余肢體腱反射尚正常。左下肢膝以下痛覺減退，余肢體痛覺無異常。共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，步基寬大，步幅不等，走直線困難，但低頭注視雙腳時(shí)，步態(tài)可有部分改善。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)，跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)尤著。雙側(cè)快速輪替試驗(yàn)笨拙。Romberg’s試驗(yàn)睜閉目均不穩(wěn)，但閉目時(shí)軀干晃動(dòng)、傾倒明顯加重。雙側(cè)掌趾關(guān)節(jié)位置、運(yùn)動(dòng)覺尚可，雙下肢踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)處音叉震動(dòng)覺消失。病理征(-)，腦膜刺激征(-)。輔助檢查：空腹血糖5.22 mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%，血紅蛋白122 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)尚正常，維生素B12 913 pmol/L，血沉、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、甲功5項(xiàng)、梅毒螺旋體抗體、肝腎功能、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白未見明顯異常。腰椎穿刺術(shù)檢查：腦脊液壓力130 mmH2O，無色透明，常規(guī)生化及細(xì)胞學(xué)檢查無異常。入院后監(jiān)測指尖血糖，空腹血糖波動(dòng)于5.0～11.7 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于9.0～19.2 mmol/L。肌電圖：上下肢周圍神經(jīng)損傷表現(xiàn)，下肢明顯。頸椎MRI示髓內(nèi)未見異常信號(見圖1A)。頭部MRI示T2序列腦橋被蓋未見異常信號(見圖1B)。睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)示REM期可見持續(xù)性或間斷性肌電圖和活動(dòng)增高現(xiàn)象(見圖2)。梅毒抗體及快速血清學(xué)反應(yīng)均為陰性?；颊吲R床診斷：2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病、糖尿病假性脊髓癆、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙，給予患者甲鈷胺肌注，維生素B1、維生素B6口服，胰島素皮下注射?？诜}酸普拉克索、右佐匹克隆治療RBD。治療14 d后，患者走路不穩(wěn)及足底麻木好轉(zhuǎn)。出院查體：雙上肢指鼻試驗(yàn)較入院時(shí)穩(wěn)準(zhǔn)。一個(gè)月后隨訪，患者睡眠質(zhì)量提高，但仍有少量夜間肢體異常運(yùn)動(dòng)。

圖1 患者影像學(xué)表現(xiàn)

圖2 患者睡眠監(jiān)測記錄片段

2 討 論

本例中患者2型糖尿病診斷明確，且出現(xiàn)周圍神經(jīng)及脊髓受累表現(xiàn)。本病例的獨(dú)特之處在于合并RBD，且與糖尿病并發(fā)癥病程相吻合。目前RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014年國際睡眠障礙分類第3版[3]，必須符合以下4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)發(fā)作的與睡眠相關(guān)的發(fā)聲和/或復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)行為；(2)這些行為通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測記錄發(fā)生在REM睡眠期間，或根據(jù)夢境的臨床歷史記錄判斷發(fā)生在REM睡眠期間；(3)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測記錄顯示REM期間肌肉失遲緩；(4)不能被其他睡眠障礙、精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、藥物或物質(zhì)濫用所解釋?；颊弑憩F(xiàn)為夜間睡眠中反復(fù)出現(xiàn)各種復(fù)雜、暴力的動(dòng)作及言語，且描述正在做噩夢，上述行為與夢境一致，仿佛“夢境被演繹出來一樣”。另外，PSG示REM期可見持續(xù)性或間斷性肌電圖和活動(dòng)增高現(xiàn)象，同步視頻可見患者右手?jǐn)[動(dòng)數(shù)次。患者可被喚醒，醒后定向力好，有時(shí)可回憶夢境內(nèi)容。多次監(jiān)測異常睡眠中血糖情況無異常，無藥物濫用等情況，可排除低血糖、藥物與物質(zhì)濫用及癲癇等疾病，快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙診斷明確。回溯病史，患者在出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)等合并癥后一個(gè)月即開始出現(xiàn)RBD，提示了兩者很可能相關(guān)。其間的機(jī)制關(guān)聯(lián)值得深入分析。

正常的REM期睡眠涉及兩大系統(tǒng)的參與：腦干環(huán)路參與肌肉失張力的調(diào)節(jié)，皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)參與運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的抑制。延髓巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(medullary magnocellular reticular formation，MCRF)是腦干環(huán)路作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的最下游核團(tuán)，通過腹外側(cè)網(wǎng)狀脊髓束傳導(dǎo)產(chǎn)生對脊髓的抑制作用，從而出現(xiàn)REM期肌肉失張力現(xiàn)象。前腦、額葉、丘腦及下丘腦的激發(fā)腦干環(huán)路，通過黑質(zhì)介導(dǎo)傳導(dǎo)至腦橋核和腦橋被蓋背外側(cè)核，經(jīng)由藍(lán)斑-藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體，對MCRF發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[4]。因此，RBD的病理生理機(jī)制主要涉及腦橋被蓋部及其投射通路的功能紊亂[5]。糖尿病引起RBD的機(jī)制可能包括以下3個(gè)方面。其一，糖尿病的代射異常導(dǎo)致體液含糖增高，促使醛糖還原酶發(fā)生非酶促糖化而活性增加，通過多元醇通路使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇增多，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，引起神經(jīng)元水腫、變性、壞死及脫髓鞘改變。病變首先累及后索，繼而向上累及內(nèi)側(cè)丘系，出現(xiàn)中腦被蓋部損傷，導(dǎo)致RBD。本例患者出現(xiàn)典型脊髓后索受累的糖尿病假性脊髓癆表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)RBD，并經(jīng)睡眠監(jiān)測證實(shí)，符合上述由脊髓到腦干的神經(jīng)結(jié)構(gòu)受累順序，支持本例患者的RBD為糖尿病少見并發(fā)癥的診斷。其二，根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)原理，血管管徑越小，分支角度越大，血流所受阻力就越大。供應(yīng)腦橋的動(dòng)脈，呈直角或鈍角自基底動(dòng)脈發(fā)出，解剖特點(diǎn)決定其血流阻力較大，當(dāng)椎-基動(dòng)脈供血不足時(shí)易產(chǎn)生缺血，影響腦橋神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能，從而導(dǎo)致RBD。這可以解釋糖尿病患者易罹患腦干梗死，也可能出現(xiàn)RBD的原因。其三，高血糖可導(dǎo)致α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)的表達(dá)上調(diào)及異常聚集而引起RBD。α-Syn是一個(gè)由140個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，主要表達(dá)于神經(jīng)元的突觸前末梢，與帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)[6,7]。糖尿病患者血糖增高時(shí)，高血糖可引起磷脂、核苷酸和蛋白質(zhì)的糖基化，并經(jīng)過一系列不可逆的共價(jià)修飾反應(yīng)形成有毒物質(zhì)[8]。蛋白質(zhì)的糖基化不僅取決于糖基化劑、pH、溫度，同樣取決于蛋白質(zhì)的半衰期，與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)往往是長半衰期的，因此更容易被糖基化[9,10]。甲基乙二醛是一種主要的糖基化劑，在糖尿病患者中其水平可增加2～5倍[11～13]，通過干擾降解錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的泛素-蛋白酶體系，使α-Syn水平增加[7,14]。糖尿病可引起α-突觸核蛋白增多及變性聚集在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。與正常大鼠相比，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中的α-Syn的mRNA表達(dá)明顯增高[15]。α-Syn為構(gòu)成帕金森病(Parkinson’s disease，PD)特征性病理改變路易體的一種主要蛋白質(zhì)[6,7]并且僅通過高血糖可誘導(dǎo)制作PD的動(dòng)物模型[16]。近年發(fā)現(xiàn)，RBD與突觸核蛋白病均有著密切聯(lián)系。Braak等[7]認(rèn)為PD的病理改變首先出現(xiàn)于延髓和腦橋背蓋，這些區(qū)域正是RBD發(fā)生的重要區(qū)域[17]，然后才出現(xiàn)中腦黑質(zhì)等處多巴胺能神經(jīng)元的缺失，進(jìn)而出現(xiàn)帕金森樣的運(yùn)動(dòng)障礙以及更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。因此，推測RBD可以是PD的早期表現(xiàn)之一[18]。從而，進(jìn)一步推測糖尿病引起的α-Syn增多及變性聚集，也可能是導(dǎo)致RBD的一方面機(jī)制。

綜上，本例患者糖尿病病史20余年，1 y前出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病及糖尿病假性脊髓癆臨床表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)睡眠異常，經(jīng)睡眠監(jiān)測證實(shí)為快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙。通過相關(guān)機(jī)制分析，我們有理由指出糖尿病相關(guān)的一系列代謝改變增加了快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙的風(fēng)險(xiǎn)。這1病例為糖尿病可引起腦干神經(jīng)核變性提供了有力證據(jù)，臨床上應(yīng)予以重視。在關(guān)注糖尿病常見并發(fā)癥的同時(shí)，也因注意詢問睡眠情況，既可早診斷、早治療，也可積累糖尿病相關(guān)睡眠障礙的臨床資料，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。