陳實(shí)，李澍，陳琛,，支夢竹，黃鵬輝，馬云善，陳紫文，徐博翎

1.蘇州大學(xué) 機(jī)電工程學(xué)院/生物制造中心 人工器官研究所，江蘇 蘇州 215000；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 102629；3.蘇州同心醫(yī)療器械有限公司，江蘇 蘇州 215000

引言

我國有2.9億心血管病患者，患病率持續(xù)上升，占人口死亡原因第一位[1]。心力衰竭作為心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，不僅患者人數(shù)眾多，而且病程發(fā)展難以通過已有藥物及傳統(tǒng)器械得到逆轉(zhuǎn)，演變?yōu)榻K末期心衰后的兩年死亡率男性為37%，女性為33%[2]。心臟移植是目前公知的重癥心衰的最佳治療手段，但是心臟的供體極為匱乏，無法成為惠及大眾的現(xiàn)實(shí)治療手段[3]。

心室輔助裝置（Ventricular Assist Device，VAD），俗稱人工心臟，是一種機(jī)械裝置，能夠替代或輔助衰竭的心臟提供維持正常生理?xiàng)l件的血液灌注量并且減低心臟的負(fù)荷。在美國等發(fā)達(dá)國家經(jīng)過50多年研究，于本世紀(jì)初被美國FDA批準(zhǔn)作為替代心臟移植的永久植入設(shè)備用于重癥心衰的治療，經(jīng)過多種不同產(chǎn)品的數(shù)萬例臨床應(yīng)用，表明采用旋轉(zhuǎn)式血泵技術(shù)的VAD可以顯著延長患者的存活壽命，兩年存活率達(dá)到70%，同時可以顯著提高患者的生活質(zhì)量[4]。近10年來，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的增加和最新一代VAD技術(shù)進(jìn)入臨床應(yīng)用，顯示出更好的治療效果[4]。

VAD是流體機(jī)械的一種特殊應(yīng)用，在所有心血管人工器官中是最復(fù)雜的動態(tài)機(jī)電系統(tǒng)，其與人體之間的動態(tài)響應(yīng)決定了所能達(dá)到的治療效果和安全性。進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，VAD必須通過嚴(yán)格的體外系統(tǒng)性能測試。該測試是在一個模擬臨床應(yīng)用的環(huán)境下，對于VAD系統(tǒng)的最終設(shè)計(jì)進(jìn)行的全面的性能評價(jià)。

模擬循環(huán)試驗(yàn)臺（Mock Circulatory System，MCS）能夠模擬人體循環(huán)系統(tǒng)的脈動流環(huán)境，重現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)不同生理?xiàng)l件下的血流動力學(xué)過程。1959年，人工器官之父Kolff在美國的克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心建造了最早的MCS實(shí)驗(yàn)臺[5]。1960年間，一些結(jié)構(gòu)較為簡單的MCS被使用于心肺機(jī)和IABP的體外測試[6-7]。1981年，賓夕法尼亞州立大學(xué)（Pennsylvania State University）的Rosenberg課題組設(shè)計(jì)的MCS，帶有體循環(huán)和肺循環(huán)模塊、動靜脈順應(yīng)性和血管阻抗等元件，可以調(diào)整元件參數(shù)模擬不同的生理狀態(tài)，其物理設(shè)計(jì)是今日許多MCS的前身[8]。我國在血流動力學(xué)實(shí)驗(yàn)臺上的起步相對較早，四川大學(xué)在80年代即開發(fā)了用來測試人工瓣膜性能的MCS，是我國體外脈動流實(shí)驗(yàn)臺的先驅(qū)[9]。

1970年間，德國亞琛工業(yè)大學(xué)（RWTH-Aachen University）的Helmut Reul課題組，開始使用MCS作為恒流式心室輔助裝置和全人工心臟的測試平臺[10]。四十多年來，隨著人工心臟技術(shù)的進(jìn)展，MCS除了用作為生機(jī)電系統(tǒng)響應(yīng)和血流動力學(xué)研究的重要平臺之外，也成為標(biāo)準(zhǔn)化評價(jià)VAD系統(tǒng)性能的有效手段[11]。將VAD接入MCS中聯(lián)合運(yùn)作，便可以在體外模擬VAD系統(tǒng)和模擬患者的相互作用，并模擬這兩方任何一方的變化對另一方所產(chǎn)生的效應(yīng)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）明確建議MCS體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是VAD進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)前的重要指標(biāo)，基于MCS的體外試驗(yàn)也已經(jīng)成為ISO規(guī)范的一部分[12-13]。

ISO-14708-5對用于VAD體外性能測試的MCS特性進(jìn)行要求：MCS要能夠模擬人體血液循環(huán)系統(tǒng)及系統(tǒng)的各個組成部分；MCS的各個組成部分應(yīng)該合理表征特定的病人群體的生理參數(shù)，包括血壓、血流及順應(yīng)性，反映各個生理參數(shù)之間的基本關(guān)系；MCS能夠模擬VAD性能變化對病人的影響以及病人生理參數(shù)的變化對VAD性能的改變，如在最小血流量、最大血流量、高血壓與低血壓等極端操作條件下，VAD性能的改變對MCS各個組成部分的血壓、血流的影響。然而，標(biāo)準(zhǔn)中僅僅介紹了基本的系統(tǒng)組成和功能要求，研究者仍需吃透MCS在復(fù)現(xiàn)臨床應(yīng)用環(huán)境的參數(shù)定義和設(shè)計(jì)方法，從而能夠科學(xué)有效且穩(wěn)定的復(fù)現(xiàn)VAD系統(tǒng)運(yùn)行時的環(huán)境條件。本論文通過研究發(fā)表的臨床大數(shù)據(jù)，框定了MCS的最大工作范圍，研制了一套用于標(biāo)準(zhǔn)化VAD系統(tǒng)性能測試的MCS，完成了該MCS的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)以及在標(biāo)稱條件下與VAD協(xié)同工作的實(shí)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 MCS設(shè)計(jì)目標(biāo)

為了要能夠滿足患者間體型、活動量等造成的不同血流動力學(xué)需求，VAD系統(tǒng)必須要能夠在一定范圍內(nèi)的心衰生理?xiàng)l件下正常運(yùn)作。生理?xiàng)l件是血泵的工作環(huán)境，變化范圍由心率、心搏量、平均心房壓（代表心室前負(fù)荷）、平均動脈壓（代表心室后負(fù)荷）的改變調(diào)制標(biāo)定。同時，病人的生理參數(shù)—血管順應(yīng)性和外周阻力—應(yīng)當(dāng)符合該生理?xiàng)l件下的正常范圍。

通過收集已經(jīng)發(fā)表的臨床文獻(xiàn)，得到心衰患者的生理參數(shù)和血流動力學(xué)參數(shù)（表1）[14-16]。其中，心率（Heart Rate，HR）、 心 搏 量（Stroke-Volume，SV）、 左 心 房 壓（Left Atrial Pressure，LAP）、體循環(huán)血管順應(yīng)性（Systemic Circulation Vascular Compliance，SAC）和體循環(huán)外周阻力（Systemic Circulation Resistance，SVR）代表了MCS的相應(yīng)設(shè)定參數(shù)，而血流動力學(xué)參數(shù)：系統(tǒng)總流量（Systemic Flow, Qs）、主動脈平均壓（mean Aortic Pressure，AOPm）、LAP，則對應(yīng)了性能測試的“評價(jià)指標(biāo)”。值得說明的是，由于LAP約略等于中心靜脈壓，因此間接反映了人體循環(huán)系統(tǒng)的血容量，也就是心室的前負(fù)荷，因此作為血流動力學(xué)參數(shù)的同時也是系統(tǒng)的設(shè)定參數(shù)。表中的數(shù)值采用文獻(xiàn)中平均值正負(fù)兩個標(biāo)準(zhǔn)差換算得到涵蓋群體95%的參數(shù)范圍。

1.2 MCS系統(tǒng)組成與設(shè)計(jì)方法

本文研究的MCS是用于左心室輔助裝置的體外性能測試，因此復(fù)現(xiàn)左心室驅(qū)動的體循環(huán)系統(tǒng)為系統(tǒng)設(shè)計(jì)目標(biāo)。該MCS的系統(tǒng)組成示意圖和實(shí)際照片，見圖1，系統(tǒng)組成包括水力學(xué)回路、傳感儀器、控制與數(shù)據(jù)采集模塊。水力學(xué)回路是對應(yīng)人體循環(huán)系統(tǒng)的實(shí)體部分，產(chǎn)生血壓和血流等血流動力學(xué)參數(shù)。傳感儀器、控制與數(shù)據(jù)采集模塊則是通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)和算法，采集、計(jì)算、顯示水力學(xué)回路產(chǎn)生的參數(shù)結(jié)果。

表1 心衰患者的生理參數(shù)和血流動力學(xué)參數(shù)數(shù)值范圍

圖1 MCS的組成原理圖（a）和試驗(yàn)臺水力學(xué)回路部分的實(shí)際照片（b）

1.2.1 水力學(xué)回路

水力學(xué)回路包括心室模擬器（LV及其驅(qū)動）、模擬二尖瓣和主動脈瓣、SAC、SVR、靜脈儲液腔（SVC）、左心房（LA）等。心室模擬器是整個系統(tǒng)的循環(huán)動力源，心室（LV）由柔性膜片與剛性腔體構(gòu)成密閉容腔（圖2a），模擬左心室容積。柔性膜片在直線電機(jī)的往復(fù)運(yùn)動作用下，產(chǎn)生運(yùn)動及形變，引起左心室容積的變化。直線電機(jī)進(jìn)程運(yùn)動時與柔性膜片接觸，模擬左心室的主動收縮機(jī)制。直線電機(jī)回程運(yùn)動時與柔性膜片分離，模擬左心室的被動充盈機(jī)制。通過改變直線電機(jī)的運(yùn)動行程、運(yùn)動周期及進(jìn)程與回程時間比分別實(shí)現(xiàn)模擬SV、HR及收縮舒張比（Sys/Dia）。模擬主動脈瓣和二尖瓣為被動元件，根據(jù)心室—動脈、心室—心房間的壓力決定開關(guān)狀態(tài)，保證循環(huán)系統(tǒng)中液體的單向流動。血管系統(tǒng)特征阻抗模擬升主動脈部分的血管阻力。由于體循環(huán)靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性很高，因此在一般MCS設(shè)計(jì)中，SVC為一個與大氣聯(lián)通的容器，用來模擬靜脈腔儲血的功能。

圖2 心室模擬器運(yùn)動機(jī)制（a）和血管順應(yīng)性室（b）的設(shè)計(jì)原理圖

血管順應(yīng)性SAC表征血管中血流單位壓力的變化引起的血管容積變化，定義見式(1)。物理設(shè)計(jì)模型，見圖2b，用一活塞與順應(yīng)性腔體組成密閉容腔，容腔內(nèi)有一定容積的空氣。根據(jù)理想氣體的狀態(tài)方程，可以得出密閉氣體的絕熱變化的狀態(tài)方程式(2)。

式(1)中，C為順應(yīng)性值，ΔV為體積變化量，ΔP為壓力變化量。式(2)中，P0為密閉空氣的初始壓力，V0為密閉空氣的初始體積，P1為密閉空氣在絕熱變化后的氣體壓力，V1為變化后的空氣壓力。由于V1=V0+ΔV，P1=P0+ΔP，將式(1)、(2)聯(lián)立可以得出順應(yīng)性C簡化近似計(jì)算式(3)。

式中，Vair為密閉空氣容積，單位mL，Pair為大氣壓力，單位mmHg。

血管外周阻力SVR定義為式(4)：

式中，SVR為體循環(huán)外周阻力，臨床常用單位WU（需通過單位轉(zhuǎn)換系數(shù)得到常用單位dynes·s/cm5）；AoPm為平均主動脈壓，單位mmHg；LAPm為平均左心房壓，單位mmHg；CO為心排量，單位L/min。外周阻力的物理設(shè)計(jì)為一個可調(diào)節(jié)流閥對流量進(jìn)行調(diào)節(jié)，一般流過節(jié)流閥兩端的壓力與流量的關(guān)系，見式(5)。

式中，Cv為流量系數(shù)，A為節(jié)流閥的過流面積，Pa、Pb分別為節(jié)流球閥兩端的進(jìn)口壓力與出口壓力，ρ為液流的密度，可知Q=CO，AoPm-LAPm=Pa-Pb。將式(2)與式(3)聯(lián)立可以得到(6)。最后通過帶入流量、壓力等生理指標(biāo)的要求，可以計(jì)算得到每個元件的結(jié)構(gòu)尺寸。

1.2.2 傳感儀器以及控制與數(shù)據(jù)采集模塊

心室模擬器的線性電機(jī)使用linmot E1100-GP-HC控制器控制，控制器通信端與個人計(jì)算機(jī)通信端口連接。在控制與數(shù)據(jù)采集軟件中給定特定生理?xiàng)l件下的心室運(yùn)動軌跡曲線，控制器即下載該曲線，并據(jù)此控制電機(jī)動子往復(fù)運(yùn)動。心室模擬器上安裝有一個激光位移傳感器，實(shí)時量測膜片位移，數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)通過該數(shù)值計(jì)算出實(shí)際心搏量。4個壓力傳感器分別安裝在LV、LA、SAC和SVC腔室底部，實(shí)時測量各部分的壓力值，分別為LVP、LAP、AoP和SVP。其中LAP和AoP（左心房壓和血管順應(yīng)性室——亦即模擬主動脈的壓力）分別為心室／血泵的前、后負(fù)荷，其平均值為系統(tǒng)性能評價(jià)指標(biāo)。2個流量計(jì)分別安裝在血泵出口（SAC）以及SAC出口（SVC）的管道上，實(shí)時測量血泵輸出流量（QVAD）和主動脈總流量（Qs），其中Qs為系統(tǒng)性能評價(jià)指標(biāo)。

通過上述傳感儀器（表2），經(jīng)過數(shù)據(jù)采集卡（NI USB-6008，采樣率1 K）將各型傳感器的測量電信號轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號傳遞至計(jì)算機(jī)，應(yīng)用Labview程序?qū)Σ蓸有盘栠M(jìn)行濾波處理（低通濾波，頻率為10 Hz）并進(jìn)行實(shí)時分析和顯示。

表2 MCS中各型傳感器的主要性能參數(shù)

1.3 MCS 測試條件和步驟

1.3.1 平臺性能穩(wěn)定性測試實(shí)驗(yàn)

本文研究的MCS的測量參數(shù)按照ISO14708-5文件的要求，結(jié)合心衰條件的生理參數(shù)為依據(jù)，設(shè)定了MCS的測試條件矩陣。根據(jù)表1各參數(shù)的極大與極小值組合，框定出MCS需要模擬生理?xiàng)l件的最大范圍。得到MCS測試條件矩陣 （表3）。在每一個條件下重復(fù)5次實(shí)驗(yàn)并記錄數(shù)據(jù)，并進(jìn)行系統(tǒng)誤差的統(tǒng)計(jì)分析。

表3 MCS的測試條件矩陣

1.3.2 VAD輔助效果測試實(shí)驗(yàn)

左心室輔助裝置的功能是將左心室中血流直接泵入主動脈，部分或全部代替左心室的泵血功能，為心力衰竭患者提供足夠的血流量。本研究將表1中的均值定為“標(biāo)稱”心衰條件，并將VAD接入MCS進(jìn)行VAD輔助心衰患者的體外性能測試，觀察VAD輔助前后MCS的血流動力學(xué)參數(shù)的變化情況，判斷VAD是否能夠?yàn)樾牧λソ呋颊咛峁┳銐虻难髁?。本研究以CH-VAD裝置為例，標(biāo)稱生理?xiàng)l件參數(shù)（VAD輔助前）和啟動CH-VAD輔助后，MCS各生理參數(shù)和血流動力學(xué)參數(shù)的目標(biāo)值，見表4。

表4 標(biāo)稱心衰生理?xiàng)l件和VAD輔助后的目標(biāo)值

2 結(jié)果與討論

本研究設(shè)計(jì)的MCS的水力學(xué)回路平臺外觀尺寸大約為高750 mm，長400 mm，寬650 mm；整體尺寸小，各個元件模塊化程度高，實(shí)驗(yàn)操作方便。實(shí)驗(yàn)平臺覆蓋全測試條件矩陣下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄，見圖3。

圖3 MCS的生理參數(shù)和血流動力學(xué)參數(shù)

共60次實(shí)驗(yàn)，單一測試條件重復(fù)進(jìn)行5次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)采用5次實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示，虛線為目標(biāo)值。在所有CO=1.5、5.5 L/min的條件下，實(shí)驗(yàn)平均值與目標(biāo)值的平均方差分別為5%、2%。在所有LAPm=8、50 mmHg的條件下，實(shí)驗(yàn)平均值與目標(biāo)值的平均方差分別為10%、1%。在所有AoPm=50、100 mmHg的條件下，實(shí)驗(yàn)平均值與目標(biāo)值的平均方差分別為3%、2%。值得一提的是，LAPm由于絕對值低，敏感度較高，在10%的誤差時的絕對差值小于1 mmHg?？傮w而言，60次實(shí)驗(yàn)的參數(shù)平均值和目標(biāo)值的平均方差結(jié)果顯示系統(tǒng)具有較好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。

VAD輔助效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄，見表5，得到CHVAD能夠在標(biāo)稱生理?xiàng)l件下，將系統(tǒng)灌注量由3.5 L/min提升到5 L/min，達(dá)到健康人的水平，因此滿足心衰患者的輔助需求。輔助前后的各部位壓力波形記錄，見圖4，可以發(fā)現(xiàn)CH-VAD能夠?qū)⒒颊叩膭用}壓回復(fù)至正常水平（圖4a）。另一方面，CH-VAD也降低了動脈壓力的脈動性，與連續(xù)流血泵的運(yùn)行特性吻合（圖4b、d）。

表5 VAD輔助效果實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖4 VAD輔助前后，MCS各部位的壓力波形和流量波形

3 結(jié)論

MCS作為VAD性能測試不可或缺的評價(jià)平臺，具有重要的研究價(jià)值。本研究通過對臨床文獻(xiàn)的研究，得到具有代表性的心衰患者生理?xiàng)l件作為MCS設(shè)計(jì)指標(biāo)，并采用極限值組合框定MCS 的測試條件矩陣，為MCS的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，我們研制了一套標(biāo)準(zhǔn)化、結(jié)構(gòu)緊湊的MCS系統(tǒng)，并且對所有的測試條件進(jìn)行了驗(yàn)證。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，MCS對模擬測試條件矩陣的準(zhǔn)確性很高，誤差很小，多次重復(fù)性效果很好。本研究選用了臨床均值作為標(biāo)稱心衰條件對待測VAD進(jìn)行了輔助性能試驗(yàn)，驗(yàn)證了待測VAD能夠有效提供心衰患者足夠的循環(huán)輔助。未來通過進(jìn)一步擴(kuò)充MCS的設(shè)計(jì)指標(biāo)，將能夠進(jìn)一步模擬超出范圍的極限生理?xiàng)l件，從而評價(jià)VAD系統(tǒng)設(shè)計(jì)之外的極端條件響應(yīng)。此外，雖然本文中MCS是左心室輔助裝置的測試平臺，主要設(shè)計(jì)目標(biāo)是復(fù)現(xiàn)體循環(huán)的血流動力學(xué)參數(shù)。但可以通過調(diào)整現(xiàn)有設(shè)定參數(shù)或修改部分設(shè)計(jì)從而模擬肺循環(huán)的血流動力學(xué)參數(shù)，擴(kuò)展為右心室輔助裝置的測試平臺，為VAD體外系統(tǒng)性能驗(yàn)證提供全面的、科學(xué)的平臺技術(shù)支持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 佚名.中國心血管病報(bào)告.2014[M].北京:中國大百科全書出版社,2015.

[2] 崔雅麗.左西孟旦注射液治療終末期心力衰竭的觀察與護(hù)理[J].中國實(shí)用護(hù)理雜志,2013,29(S1).

[3] 薛梅,梁濤,邱建麗,等.心臟移植受者生存質(zhì)量現(xiàn)狀的研究[J].中華護(hù)理雜志,2014,(8):924-927.

[4] Holman WL,Naftel DC,Eckert CE,et al.376 durability of left ventricular assist devices (LVADs): INTERMACS 2006-2011[J].J Heart Lung Transpl,2012,31(4):S133-S134.

[5] Sheldon T.Willem Kolff[J].BMJ Brit Med J,2009,338(7705):1272.

[6] Casta?eda A,Bernstein EF,Gleason L,et al.Further in vitro evaluation of the army heart pump[J].ASAIO J,1964,10(1):57.

[7] Cahill JJ,Kolff WJ.Hemolysis caused by pumps in extracorporeal circulation (in vitro evaluation of pumps)[J].J Appl Physiol,1959,14(1):1039.

[8] Zheng GX,Jiang MH,Gong HL,et al.The evaluation of the optimization design and application effect of samewell-injection-production technique’s injection-production circulatory system[A].IOP Conference Series: Earth and Environmental Science.IOP Conference Series: Earth and Environmental Science[C].2018:012019.

[9] 陳君楷,樊瑜波,袁支潤.人體血液循環(huán)的一種計(jì)算機(jī)模擬及應(yīng)用[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),1992,(1):27-35.

[10] 晴之 南谷,Reul H,Runge J.Development of a hydraulic analog of the human circulatory system for testing artificial hearts:1. parameter optimization of the hydraulic model elements[J].Keio Eng Rep,1978,31:27-42.

[11] 黃格喻,黨維國,陳琛,等.完全磁懸浮心室輔助裝置的體外模擬循環(huán)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)用生物力學(xué),2017,32(2):174-180.

[12] Gregory S,Timms D,Pearcy MJ,et al.A naturally shaped silicone ventricle evaluated in a mock circulation loop: a preliminary study[J].J Med Eng Technol,2009,33(3):185-191.

[13] Patel S,Allaire P,Wood H,et al.Design and Construction of a Mock Human Circulatory System[A].Summer Bioengineering Conference[C].2003,(2):2-3.

[14] Matthews JC,Koelling TM,Pagani FD,et al.The right ventricular failure risk score: a pre-operative tool for assessing the risk of right ventricular failure in left ventricular assist device candidates[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(22):2163-2172.

[15] Lee J,Miller PJ,Chen H,et al.Reliability model from the in vitro durability tests of a left ventricular assist system[J].ASAIO J,1999,45(6):595.

[16] Ochiai Y,Mccarthy PM,Smedira NG,et al.Predictors of severe right ventricular failure after implantable left ventricular assist device insertion: analysis of 245 patients[J].Circulation,2002,106(1):198-202.