馮帆 吳可 張旭 林曉平 王彩琴 王宇 李志銘

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種由B淋巴細(xì)胞惡性增殖引起的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphomas，NHL），占NHL的30%～40%［1］。其發(fā)病率隨年齡的增長而增加，并有逐年上升的趨勢(shì)［2］。臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現(xiàn)，多侵犯淋巴結(jié)、脾、肝和骨髓等結(jié)外器官［3］。由于其對(duì)化療的高度敏感性，約60%患者可能被治愈［4-5］，但是在達(dá)到完全緩解（complete remission，CR）的患者中30%～40%復(fù)發(fā)［6］。F18-氟脫氧葡萄糖（F18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT是將正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）與計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）相結(jié)合，采用18F-FDG作為示蹤劑，提高了對(duì)惡性腫瘤檢測(cè)的敏感度和特異性，在腫瘤的鑒別、分期、療效評(píng)價(jià)等方面得到廣泛的應(yīng)用［7-8］。目前，中期PET-CT對(duì)指導(dǎo)霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）治療方面的價(jià)值已經(jīng)獲得認(rèn)可［9-12］，對(duì)初治DLBCL的價(jià)值仍然存在爭(zhēng)議［13-14］，而對(duì)復(fù)發(fā)性DLBCL患者的價(jià)值尚不明確。因此，本研究旨在探討中期PETCT檢查在復(fù)發(fā)性DLBCL患者中的作用。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2009年1月至2017年12月就診于中山大學(xué)腫瘤防治中心復(fù)發(fā)性DLBCL患者38例，其中男性21例、女性17例。所有病例均經(jīng)病理確診，病理分類診斷方法依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2008年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床診斷復(fù)發(fā)為經(jīng)過初始治療后達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者初次出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）；2）PS評(píng)分≤3分；3）初次復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)經(jīng)過2個(gè)療程挽救性化療后行PET-CT檢查評(píng)價(jià)療效；4）初次復(fù)發(fā)/進(jìn)展的病例及隨訪資料完整，分期采用Ann Arbor分期［15］；5）被研究對(duì)象或其家屬知情同意及符合人體試驗(yàn)委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）初診時(shí)分型未能診斷為DLBCL；2）合并第二腫瘤；3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET-CT顯像 顯像方法采用美國GE公司生產(chǎn)的Discovery ST-16型專用PET-CT系統(tǒng)?；颊邫z查前需至少空腹6 h。按4.4～7.4 MBq/kg靜脈注射18F-FDG，平臥60 min后進(jìn)行全身掃描。先行CT掃描，所得數(shù)據(jù)用于生成PET的衰減校正圖。然后進(jìn)行PET掃描，采用迭代法重建圖像，厚度為3.25 mm，以生成PET、CT和融合圖像。最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）在橫斷、矢狀和冠狀3個(gè)層面勾畫病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）自動(dòng)測(cè)量。至少由兩位核醫(yī)學(xué)專業(yè)主任醫(yī)師閱片，排除假陽性掃描的其他原因。采用Deauville 5分量表進(jìn)行分析：1分為病灶無氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）攝??；2分為病灶FDG攝取不高于縱隔血池?cái)z??；3分為病灶FDG攝取高于縱隔血池?cái)z取，但低于肝臟攝??；4分為病灶FDG攝取適當(dāng)?shù)母哂诟闻K攝取；5分為病灶FDG攝取明顯高于肝臟攝取或出現(xiàn)新發(fā)病灶；1～3分判定為陰性，4～5分判定為陽性。ΔSUVmax為挽救性化療2個(gè)療程后與化療前SUVmax的差值，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值變化率（maximum standard uptake value%，ΔSUVmax%）為挽救性化療2個(gè)療程后與化療前SUVmax的差值占化療前SUVmax的百分比。

1.2.2 化療方案 對(duì)于復(fù)發(fā)性DLBCL患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的挽救性化療方案。采用較多的為ICE方案（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）、CHOP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春地辛+潑尼松），GemOx方案（吉西他濱+奧沙利鉑）、DICE方案（地塞米松+異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷）、GDP方案（吉西他濱+地塞米松+順鉑）、DHAP方案（順鉑+阿糖胞苷+地塞米松），其他還有CODOX-M方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+大劑量甲氨喋呤）、IMVP16方案（異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+足葉乙苷）、IMED+L方案（甲氨蝶呤+足葉乙苷+地塞米松+來那度胺），需根據(jù)患者病情判斷是否使用利妥昔單抗。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)和隨訪 所有患者經(jīng)過2個(gè)療程挽救性化療后，行中期全身PET-CT檢查，參照2014年淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（修訂版）來評(píng)價(jià)療效，分為CR、PR、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD。所有病例均采用電話隨訪，隨訪日期截至2018年6月19日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。總生存期（overall survival，OS）為初次挽救性化療開始的時(shí)間至患者由于任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為初次挽救性化療開始的時(shí)間至疾病再次進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪時(shí)間。初次復(fù)發(fā)/進(jìn)展基線水平的臨床數(shù)據(jù)采用t、χ2或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。生存數(shù)據(jù)使用壽命表分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，采用Log-rank法進(jìn)行比較，Cox回歸進(jìn)行多因素生存分析，同時(shí)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratios，HRs）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

38例符合條件的復(fù)發(fā)性DLBCL患者，分為有效組（CR+PR）30例和無效組（SD+PD）8例，在初次復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)的臨床特征見表1，兩組患者在性別、年齡、病理分型、B癥狀、分期、結(jié)外侵犯部位數(shù)、PS評(píng)分、血清LDH、IPI評(píng)分、大腫塊、骨髓移植方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間臨床資料平衡，具有可比性。

2.2 中期PET-CT療效評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)預(yù)后

全組患者的中位OS（median OS，mOS）和PFS分別為77.69和8.44個(gè)月。有效組和無效組的mOS分別為77.93和16.37個(gè)月（P=0.017）；有效組和無效組的中位PFS（median PFS，mPFS）分別為9.86和1.80個(gè)月（P=0.001）。

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、血清LDH、IPI評(píng)分、中期PET-CT評(píng)價(jià)與OS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。IPI評(píng)分、中期PET-CT評(píng)價(jià)和PFS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。其中，中期PET-CT評(píng)價(jià)為CR或PR 與較長的 OS相關(guān)（HR=5.183，95%CI：1.418～18.947，P=0.006），也與較長的PFS相關(guān)（HR=3.979，95%CI：1.605～9.863，P=0.001，圖1）。

在Cox多因素分析中，中期PET-CT評(píng)價(jià)為CR或PR依然與較長的OS相關(guān)（HR=10.914，95%CI：1.999～59.586，P=0.006），也與較長的PFS相關(guān)（HR=4.992，95%CI：1.895～13.150，P=0.001）。其他與OS相關(guān)的因素還有年齡（P=0.006），與PFS相關(guān)的因素還有IPI評(píng)分（P=0.012）。

進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示CR組、PR組的OS和PFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.408，P=0.056）。而CR組、PR組分別與PD組的OS和PFS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005，P=0.005；P＜0.001，P＜0.001）。

表1 患者臨床特征

表2 患者OS的單因素與多因素分析

表3 患者PFS的單因素與多因素分析

圖1 中期PET-CT的療效評(píng)價(jià)對(duì)患者OS與PFS的影響

2.3 中期PET-CT的SUVmax、ΔSUVmax和ΔSUVmax%

采用ROC曲線計(jì)算SUVmax的最佳臨界值為11.05，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.627。將全組患者分為SUVmax＞11.05和SUVmax≤11.05，生存分析顯示SUVmax≤11.05的患者有較長的OS（P=0.010）和PFS（P=0.001），見圖2。

圖2 中期PET-CT的SUVmax對(duì)患者OS與PFS的影響

采用ROC曲線計(jì)算ΔSUVmax的最佳臨界值為8，AUC 為 0.616。將全組患者分為 ΔSUVmax＞8和ΔSUVmax≤8。生存分析顯示ΔSUVmax＞8的患者有較長的PFS（P=0.001），而OS則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.450），見圖3。

采用ROC曲線計(jì)算ΔSUVmax%的最佳臨界值為54.5%，AUC為0.650。將全組患者分為ΔSUVmax%＞54.5%和ΔSUVmax%≤54.5%，生存分析顯示ΔSUV-max%＞54.5%的患者有較長的PFS（P＜0.001），而OS則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.137），見圖4。

圖3 中期與挽救性化療前PET-CT的SUVmax變化對(duì)患者OS與PFS的影響

圖4 中期與挽救性化療前PET-CT的SUVmax變化百分比對(duì)患者OS與PFS的影響

3 討論

本研究通過回顧性分析，探討了中期PET-CT檢查在復(fù)發(fā)性DLBCL患者中的作用。傳統(tǒng)的淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要通過CT測(cè)量病灶是否縮小，但并不能準(zhǔn)確地區(qū)分該病灶是活性淋巴瘤組織還是纖維瘢痕組織，PET-CT則較好地解決了上述問題。多項(xiàng)研究均表明，18F-FDG PET-CT在HL和NHL的療效評(píng)估中比CT具有更準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)［16-18］。而且比較了國際工作組標(biāo)準(zhǔn)（international workshop criteria，IWC）結(jié)合PET-CT和單獨(dú)IWC在侵襲性淋巴瘤患者中的療效評(píng)價(jià)［19］。結(jié)果顯示，IWC結(jié)合PET-CT可以增加結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，本研究采用PET-CT來評(píng)估患者療效。另外，有研究顯示，中期PET-CT不能預(yù)測(cè)原發(fā)中樞DLBCL患者的預(yù)后［20-22］。因此，本研究排除了中樞系統(tǒng)侵犯的患者。因?yàn)榛煴徽J(rèn)為是根據(jù)一級(jí)動(dòng)力學(xué)殺死腫瘤細(xì)胞的，在無間隔腫瘤再生的情況下，2個(gè)周期的化療可能減少99.9%的腫瘤活細(xì)胞，所以2個(gè)周期化療后再評(píng)價(jià)能更好地反映患者對(duì)化療的敏感度。因此，本研究采用2個(gè)療程挽救性化療后的PET-CT結(jié)果作為中期評(píng)價(jià)。

雖然中期PET-CT在復(fù)發(fā)性DLBCL中的作用研究尚少，但有較多研究探討了其在初治DLBCL中的預(yù)后價(jià)值［23-26］。有研究結(jié)果顯示，與IPH標(biāo)準(zhǔn)相比，根據(jù)Deauville評(píng)分將中期PET-CT分為陽性組和陰性組，能更好地區(qū)分OS和PFS的差異［27-29］；但也有研究顯示，將Deauville評(píng)分的5分設(shè)定為陽性，比將4分或5分設(shè)定為陽性能更好地預(yù)測(cè)患者的PFS［30］。雖然Deauville評(píng)分的優(yōu)勢(shì)已得到廣泛認(rèn)可，但由于分組不同造成的差異尚未達(dá)成共識(shí)?？紤]到部分中期PET-CT評(píng)分為4分的患者依然可以達(dá)到PR，并在后期獲得CR。因此，本研究采用新的分組方式，將中期PET-CT療效評(píng)價(jià)分為有效組和無效組，結(jié)果顯示有效組具有更長的OS和PFS，預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)。進(jìn)一步對(duì)CR和PR組分析，兩組OS和PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究提示，目前化療方案有效的情況下，即使尚未達(dá)到CR、PR的患者依然可以行原化療方案，從而為后續(xù)治療提供依據(jù)。另外，Cox多因素分析顯示，年齡是復(fù)發(fā)性DLBCL患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，可能與老年患者患有基礎(chǔ)疾病有關(guān)；而IPI評(píng)分是復(fù)發(fā)性DLBCL患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，在DLBCL患者中，IPI評(píng)分與預(yù)后的相關(guān)性已達(dá)成共識(shí)［31］。有研究表明，中期PET-CT可以提高IPI評(píng)分在預(yù)測(cè)2年P(guān)FS和OS中的預(yù)后價(jià)值［32］。雖然骨髓移植是復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者挽救性化療后的推薦治療方案，但本研究中接受骨髓移植的患者僅表現(xiàn)出OS和PFS明顯更優(yōu)，而與未移植患者相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能為患者化療敏感度、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等導(dǎo)致骨髓移植成功的患者例數(shù)較少，亟需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。作為中期PET-CT的特殊指標(biāo)，SUVmax、ΔSUVmax和ΔSUVmax%在評(píng)價(jià)DLBCL患者預(yù)后方面的價(jià)值仍需廣泛探討，其結(jié)論尚存爭(zhēng)議。有研究顯示，ΔSUVmax%在初治DLBCL患者中具有較好的預(yù)后價(jià)值［33-36］；但也有研究指出，中期ΔSUVmax%與預(yù)后無關(guān)，SUVmax與PFS顯著相關(guān)［37］。本研究結(jié)果顯示，SUVmax可以較好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性DLBCL患者的PFS和OS，ΔSUVmax和ΔSUVmax%僅在PFS中存在差異，而OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎赟UVmax更多地表現(xiàn)了腫瘤的惡性程度，從而直接影響預(yù)后；而ΔSUVmax和ΔSUVmax%更多地表現(xiàn)了腫瘤對(duì)化療的敏感度，從而更好地預(yù)測(cè)PFS。另外，有研究提示，在評(píng)估PET-CT應(yīng)答方面，采用ΔSUVmax、ΔSUV-max%這兩項(xiàng)半定量的方法優(yōu)于視覺分析法［38-39］。本研究中ΔSUVmax%的AUC最大，且兩組間PFS差異最為明顯，說明ΔSUVmax%是相對(duì)較好的預(yù)后指標(biāo)，與上述研究結(jié)果相一致，可能由于半定量法排除了閱片者不同造成的主觀差異。

綜上所述，本研究顯示將中期PET-CT結(jié)果分為有效組和無效組，依照臨界值將SUVmax分組能較好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性DLBCL患者的OS和PFS，而依照臨界值將ΔSUVmax、ΔSUVmax%分組對(duì)PFS有較好的預(yù)測(cè)作用，為患者后續(xù)的干預(yù)治療提供新依據(jù)。