綜述 審校

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者在移植手術(shù)中需大量使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和廣譜抗生素等制劑，會導(dǎo)致患者免疫功能的嚴(yán)重降低甚至短暫缺失，罹患侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）的風(fēng)險(xiǎn)較高，是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一［1］。早期診斷和治療能夠獲得較好的臨床效果，因?yàn)槌Ｒ?guī)的檢查手段存在一些弊端，如真菌培養(yǎng)耗時(shí)過長、放射學(xué)檢查未提供特異性信息等，所以很難做出早期診斷［2］。IFD的一般臨床特征為發(fā)熱、氣短或胸痛等。此外，糖皮質(zhì)激素治療的患者可能未出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，“典型的”放射學(xué)征象（如“暈征”）為晚期感染的特征，并且在粒細(xì)胞減少的患者中未出現(xiàn)［3］。通常在真菌侵襲組織之后，出現(xiàn)臨床體征與癥狀之前的這段期間為臨床開展抗侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）治療較好的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，并可能得到良好的預(yù)后效果［4］。同時(shí)，在IFD確診之前行全身IFI治療可在高?；颊咧蝎@得較好的治療效果。

持續(xù)出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱癥狀且未行IFI治療的粒細(xì)胞減少的患者中，約30%存在IFD［5-7］。若對所有持續(xù)發(fā)熱患者給予經(jīng)驗(yàn)性治療，則可能會有較多患者使用昂貴且有不良反應(yīng)的藥物。提高初級預(yù)防治療的力度，可以有效減少接受經(jīng)驗(yàn)治療患者的例數(shù)，避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而防止耐藥菌株的產(chǎn)生，從而降低患者的治療費(fèi)用［8］。本文擬對血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IFI的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 診斷

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IFD的分類以診斷確定性水平為基礎(chǔ)，可以分為4個(gè)層級：確診、臨床診斷、擬診和未確定（表1）［1］。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表2［1］，此診斷標(biāo)準(zhǔn)到目前已有5次修訂。

表2 確診IFD的標(biāo)準(zhǔn)

1.2 診斷方法

根據(jù)IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷結(jié)論僅能在無菌條件下從無菌部位獲得的培養(yǎng)物（如血液培養(yǎng)物）或表現(xiàn)為組織侵襲的組織病理學(xué)標(biāo)本中獲得［1］。

1.2.1 真菌培養(yǎng) 血培養(yǎng)為診斷侵襲性念珠菌血癥和其他酵母菌感染的主要方法［9-10］。如果患者疑似感染念珠菌血癥，應(yīng)在開始IFI治療之前行至少2種血液培養(yǎng)，分別為有氧和厭氧培養(yǎng)。為了監(jiān)測IFI的治療效果及確定其治療時(shí)間，歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會制定的念珠菌病診斷和管理指南建議每天進(jìn)行血液培養(yǎng)，直至結(jié)果為陰性，治療時(shí)間為陰性≥14 d［11］。在多數(shù)肺部真菌感染患者中，對痰、氣管分泌物和支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行真菌培養(yǎng)均可達(dá)到診斷目的。盡管真菌培養(yǎng)結(jié)果可以較為有效地指導(dǎo)臨床用藥，但是上述方法存在耗時(shí)較長、陽性率較低等弊端。一般情況下，真菌培養(yǎng)需要1～3 d，部分真菌可能時(shí)間更長，如培養(yǎng)組織胞質(zhì)菌可能需要1個(gè)月，不利于臨床做出早期診斷［12］。

1.2.2 血清循環(huán)抗原檢測 真菌在侵襲宿主過程中會受到吞噬細(xì)胞的作用而釋放細(xì)胞壁上的特異性抗原，這些特異性抗原包括半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）、1，3-β-D葡聚糖、隱球菌莢膜多糖等。GM為菌絲頂端最早釋放的抗原，其釋放量與菌量成正比，可以間接地反映感染程度，主要用于侵襲性曲霉菌（invasive aspergillus，IA）感染的早期診斷和治療療效的監(jiān)測。在高危（粒細(xì)胞缺乏、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等）人群中出現(xiàn)IA疑似癥狀時(shí)，GM實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果具有重要的診斷價(jià)值，但是血清學(xué)檢測方法存在假陽性率與假陰性率［13-15］，臨床應(yīng)用時(shí)需做好鑒別。

1.2.3 放射學(xué)診斷 放射學(xué)影像在診斷IFD中具有較為重要的臨床意義，尤其是CT掃描［16］。由于常規(guī)胸部X線檢查對粒細(xì)胞減少癥缺乏必要的靈敏度，所以對高?；颊逫FD的早期診斷價(jià)值較為有限［17］。通常IA感染患者可見典型的放射學(xué)“暈征”或“新月征”，可通過胸部CT（如多層胸部CT和高分辨率CT）顯像，但其對于IFD并不完全特異?！靶略抡鳌蓖ǔ０l(fā)生在粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)期間或恢復(fù)之后［18］。根據(jù)歐洲癌癥研究治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識，可依據(jù)上述征象確診或擬診為IFD，并可據(jù)此開展IFI預(yù)防治療。結(jié)合CT表現(xiàn)，“暈征”和“新月征”為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，而在EORTC/MSG共識中，出現(xiàn)新的浸潤征象為IFI的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］。在更新的共識中，主要和次要臨床標(biāo)準(zhǔn)之間無區(qū)別［20］。CT上致密、邊界清楚的病灶可有或無“暈征”，并且是侵襲性肺部真菌感染的診斷表征。然而在多數(shù)粒細(xì)胞減少的患者中，胸部CT上檢測到“暈征”信號，通常作為啟動預(yù)防IFI治療的指征之一。也有文獻(xiàn)報(bào)道使用CT掃描的“反向暈征（reversed halo sign，RHS）”［21］，常見于肺部接合菌病（或毛霉菌?。?，但也可能存在侵襲性肺曲霉菌感染和其他部位感染［22］。

有研究顯示［23］，對100例血液系統(tǒng)惡性腫瘤和可能的侵襲性霉菌?。╥nvasive mold disease，IMD）患者的CT肺動脈造影（CT pulmonary arteriography，CTPA）和其他CT影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行對比分析。其中46例接受CTPA的患者發(fā)展為疑似或確診的IMD。CTPA檢測血管閉塞是靈敏度和特異性較高的影像學(xué)征象，高分辨率CT的靈敏度可能劣于多層胸部CT，上述方法在臨床是否適用尚未確定。

F18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描與計(jì)算機(jī)斷層掃描（18F-FDG PET-CT）在排除IFI中較為有益［24］。PET-CT在一項(xiàng)關(guān)于發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥患者的小樣本研究中作為常規(guī)評估和管理的輔助手段［25］，18F-FDG PET-CT對肝脾念珠菌病的診斷較為有益，但不能區(qū)分惡性腫瘤和感染［26］。

2 治療

IFD的治療可以分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動治療、目標(biāo)治療等3個(gè)方面［1］。

2.1 預(yù)防治療與診斷驅(qū)動治療

預(yù)防治療策略適用于患者臨床生命體征相似或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)不足以提供IFD的明確診斷證據(jù)（如未從血液、組織等無菌部位分離出致病真菌）等。該策略可以有效地避免不必要IFI藥物的濫用，并且避免在發(fā)熱患者中非IFI原因下引起的藥物相關(guān)不良反應(yīng)傷害，同時(shí)允許對缺乏IFI早期癥狀的患者進(jìn)行治療。有研究認(rèn)為［27］，在連續(xù)監(jiān)測IA（屬于GM）和高分辨率CT的指導(dǎo)下，預(yù)防治療可以有效地減少IFI藥物使用。Morrissey等［28］對240例接受異基因干細(xì)胞移植或化療的急性白血病患者行開放、平行的隨機(jī)對照試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)診斷策略（基于培養(yǎng)和組織學(xué)）和基于生物標(biāo)志物的診斷策略（GM和PCR），以指導(dǎo)IFI的藥物治療。32%標(biāo)準(zhǔn)診斷組患者和15%生物標(biāo)志物診斷組患者接受經(jīng)驗(yàn)性IFI治療。

2.2 目標(biāo)治療

2.2.1 侵襲性念珠菌病 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，侵襲性念珠菌病主要致病菌為白色念珠菌，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，非白色念珠菌所占比例日趨增加，亟需開展對惡性腫瘤患者有效的抗真菌治療，才能降低真菌的相關(guān)死亡率［29］。因此，一旦從血液培養(yǎng)物中分離出酵母菌，便應(yīng)立即開始治療，不必等待菌種鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果。胃腸道是粒細(xì)胞減少癥患者侵襲性念珠菌病的主要來源。有研究證實(shí)［30］，對氟康唑敏感的侵襲性念珠菌感染，可以從廣譜抗真菌藥向口服氟康唑逐步下降，并在第一次血培養(yǎng)陰性和癥狀消除后再持續(xù)治療14 d。中心靜脈導(dǎo)管導(dǎo)致的侵襲性念珠菌病應(yīng)及時(shí)拔除導(dǎo)管［29］。棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體（amphotericin B liposome，L-AmB）比唑類抗生素或常規(guī)兩性霉素更能有效地去除生物膜。所以棘白菌素和L-AmB是治療粒細(xì)胞減少癥患者侵襲性念珠菌感染的首選藥物。對于持續(xù)發(fā)熱的患者，即使中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，仍應(yīng)考慮肝脾念珠菌病。與兩性霉素B（amphotericin B，AmB）制劑和氟康唑相比，卡泊芬凈在念珠菌屬感染未確診的情況下為首選藥物。抗真菌治療應(yīng)持續(xù)到肝脾病變鈣化或完全緩解。有研究報(bào)道［31］，部分患者的難治性發(fā)熱可能是由對類固醇治療敏感的免疫重構(gòu)引起的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌感染通常是由血液傳播引起的，目前臨床對其治療方案未統(tǒng)一。從藥理學(xué)角度分析，L-AmB添加或不添加5-氟胞嘧啶和氟康唑，暫無優(yōu)選方案；由于能改善對腦脊液的滲透，伏立康唑可能為有效的替代藥物。治療應(yīng)在癥狀消除后再持續(xù)4周。腦膿腫可能需要引流，如果可行，亦可行手術(shù)切除。對于泌尿道念珠菌感染，氟康唑?yàn)槭走x，并且在臨床可行的情況下應(yīng)移除導(dǎo)尿管。

2.2.2 IA 在粒細(xì)胞減少癥和IA患者中，侵入性肺曲菌?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）為90%，而鼻竇炎、播散性感染和腦受累的發(fā)病率均較低。為降低死亡率，對發(fā)熱的粒細(xì)胞減少癥患者，依據(jù)肺部CT表現(xiàn)為感染的早期階段患者應(yīng)盡快治療。伏立康唑和L-AmB酰亞胺為IPA初級治療的首選藥物［29］。伏立康唑?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)有充分的滲透作用，因此被推薦用于治療腦曲霉菌病。由于治療療效欠佳，應(yīng)避免使用常規(guī)AmB來治療IA。行手術(shù)切除單個(gè)病灶，對伊薩武康唑和伏立康唑的療效進(jìn)行比較［32］，伊薩武康唑?qū)η忠u性霉菌感染（主要為IA）的治療效果與伏立康唑無顯著性差異，引發(fā)肝膽、眼部、皮膚或皮下組織紊亂的概率較低，藥物不良反應(yīng)較低［33］。

對于IA患者聯(lián)合治療的療效分析，在一項(xiàng)關(guān)于伏立康唑和安尼烏拉芬凈聯(lián)合治療與伏立康唑單藥治療IA的安全性和有效性的研究中，對454例血液惡性腫瘤、疑似或確診的IA患者行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)顯示，研究對象被隨機(jī)分配治療，分析其6周死亡率，聯(lián)合治療組6周死亡率為19.3%，單一治療組為27.5%，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)影像學(xué)檢查和GM陽性診斷為IA的患者中，聯(lián)合治療的死亡率較低［34］。在另一項(xiàng)前瞻性研究中［35］，L-AmB（3 mg/kg/d）與卡泊芬凈（10 mg/kg/d）聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用大劑量L-AmB（10 mg/kg/d）相比，聯(lián)合治療取得了更好的治療效果。然而在該研究中，單獨(dú)應(yīng)用L-AmB治療的患者有效率較低，僅為27%。在體外實(shí)驗(yàn)以及與伏立康唑聯(lián)用的動物模型中，米卡芬凈顯示出良好的抗曲霉活性，但其在臨床上僅用于非對照研究與各種抗真菌化合物的聯(lián)合應(yīng)用。此外，尚無實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)單獨(dú)應(yīng)用米卡芬凈在IA中的治療療效?？拐婢委煈?yīng)持續(xù)到IA相關(guān)的癥狀和體征完全消失或僅存在瘢痕的影像學(xué)表現(xiàn)為止［1］。至少在全劑量治療14 d后才能進(jìn)行首次臨床療效評估。除非有確切證據(jù)表明，致病菌對所用抗生素有天然抗性，感染部位未達(dá)到最小抑菌濃度、不耐受或嚴(yán)重的不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致治療失敗，否則在IA治療開始后的最初14 d內(nèi)應(yīng)謹(jǐn)慎做出對IFI治療失敗的論斷［36］。在治療的第1周或中性粒細(xì)胞恢復(fù)期間觀察到肺損傷暫時(shí)增加不應(yīng)被誤認(rèn)為IFI治療失敗。

2.2.3 侵襲性接合菌?。咕。?目前臨床體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查尚不能區(qū)分接合菌引起的侵襲性感染、IA或其他霉菌疾病。侵襲性接合菌病的發(fā)病率明顯低于后者，并且影響下呼吸道、副鼻竇和中樞神經(jīng)系統(tǒng)［37-38］。治療侵襲性接合菌病的一線藥物為L-AmB或AmB脂質(zhì)復(fù)合物，最小劑量為5 mg/kg/d［39］。泊沙康唑、L-AmB或AmB脂質(zhì)復(fù)合物與卡泊芬凈的聯(lián)合應(yīng)用為二線治療的潛在選擇。多烯-卡泊芬凈聯(lián)合治療非血液病患者鼻-眶-腦毛霉病療效顯著［40］。對于治療毛霉菌病，L-AmB和鐵螯合劑去甲卡西酮的聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用相比，聯(lián)合應(yīng)用顯示出較差的臨床效果。伊薩武康被授權(quán)用于治療侵襲性霉菌感染，伊薩武康對許多臨床上重要的酵母和霉菌具有抗菌活性，包括念珠菌屬、曲霉屬、新生隱球菌和毛孢子蟲，對毛霉菌也有不同的活性抑制作用。一項(xiàng)侵襲性毛霉菌病的原發(fā)性和挽救性治療的單臂開放標(biāo)記試驗(yàn)（生命研究）顯示，伊薩武康與AmB和泊沙康唑的治療療效相似［41］。

3 小結(jié)

目前，尚無IFD的特異性診斷方法。該疾病的診斷需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和放射學(xué)檢查等。治療方面則需加強(qiáng)初級預(yù)防，通過藥物聯(lián)用來降低患者死亡率，從而提高治療效果。