曹維嘉 魏豐賢 蘇國宏 邵子瑋 張有成 徐小東

（蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見的急腹癥之一。該病起病急，病情發(fā)展迅速，具有較多的并發(fā)癥。其中，重癥急性胰腺炎發(fā)病率占到急性胰腺炎的20%左右，其臨床過程極其兇險，在較短時間內(nèi)可能引發(fā)全身炎癥反應（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。近年來，中西醫(yī)的結合使其治愈率有所提高，但其病死率仍高達20%［1］。對于該病的治療，具有抑制胰腺外分泌功能的生長抑素，是目前治療該疾病的基礎藥物。近年來，中藥清胰湯及其君藥大黃已經(jīng)被諸多臨床研究和藥理學實驗證明具有抗炎、抑菌和緩解腹脹腹痛等作用［2］。有研究報道，清胰湯作為輔助藥物在重癥急性胰腺炎患者的病情改善和癥狀緩解方面具有充分的優(yōu)勢［3，26］，但臨床上相關文獻并不多見，且已報道的大多數(shù)研究樣本量較小，質(zhì)量不一，可能會一定程度上影響研究結論的真實性和可重復性。因此本研究擬通過循證醫(yī)學的方法對中藥清胰湯聯(lián)合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的研究進行系統(tǒng)評價，明確聯(lián)合用藥是否有助于優(yōu)化患者的治療效果，以期為今后臨床醫(yī)生的用藥和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 （1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），無論其是否采用分配隱藏和盲法。（2）納入標準：性別不限，年齡＞16歲，根據(jù)相應時期急性胰腺炎的診治指南［3-5］被明確診斷為急性重癥胰腺炎的患者。（3）干預措施：西醫(yī)常規(guī)治療，包括禁食水、胃腸減壓、補液、抑酸、改善胰腺微循環(huán)、營養(yǎng)支持、抗生素預防感染；對照組在常規(guī)治療的基礎上使用生長抑素；治療組在對照組的基礎上聯(lián)合清胰湯胃管灌注或鼻飼治療。（4）結局指標：主要結局指標，包括病死率、臨床治愈率、并發(fā)癥率、腹脹和腹痛緩解時間；次要結局，包括住院時間、血淀粉酶恢復時間、APACHEⅡ評分。（5）排除標準：經(jīng)驗交流或結局指標數(shù)據(jù)明顯錯誤的文獻；采用奧曲肽（善寧）等生長抑素類似物的文獻；治療組采用清胰湯灌腸法的研究；干預措施未提及采用生長抑素的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索 CNKI、CBM、VIP、Wanfang Data、PubMed、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫， 檢索時間從建庫到2017年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括 “重癥急性胰腺炎”“急性重癥胰腺炎”“清胰湯”“生長抑素”“思它寧”“思他林”。英文檢索詞包括“acute pancreatitis”“severe acute pancreatitis”“somatostatin”“octreotide”“qingyi decoction”“qingyi tang”，采用主題詞和自由詞自由結合的方式。同時通過查閱相關綜述，檢索百度和谷歌文學提高查全率。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位獨立研究者篩選。閱讀文章標題、摘要和內(nèi)容。如果意見出現(xiàn)分歧，進行討論并征求第3位研究者意見。提取資料包括：1）基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量大小、患者年齡、性別和疾病的進展情況；2）干預措施包括生長抑素的用量用法、清胰湯方劑的組成、給藥方式、劑量等；3）結局指標如上述。

1.4 偏倚風險評價 由2名研究者通過Cochrane手冊中的偏倚風險評價工具評價納入研究質(zhì)量。從以下6方面進行評估：隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏的方法，是否采用盲法，結果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告結果，其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗分析，同時結合P值和I2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結果間P＞0.05和I2＜50%，采用固定效應模型。若P＜0.05且I2＞50%時，考慮存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，需進一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。對計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%的可信區(qū)間（CI）。計量資料則采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI。敏感性分析主要通過剔除權重最大的文章后觀察其變化趨勢進行。發(fā)表偏倚主要通過倒漏斗圖法。

2 結 果

2.1 納入文獻的檢索和基本特征 初檢共獲得614篇文獻，最終納入15項中文研究，共1225名患者，試驗組636人，對照組589人。篩選流程及結果見圖1。其中，所有研究均在西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療上接受干預措施。對照組進行西藥治療的主要藥物為生長抑素。聯(lián)合組在對照組的基礎上加用中藥清胰湯方劑。除易建平的研究未提及清胰湯方劑的組成外，所有研究均描述方劑組成及用法［13］。清胰湯配方主要以君藥大黃配伍芒硝、柴胡、黃苓、白芍為主。其加減方較多，本研究只納入方劑中主要單藥及其用法用量。兩組基線資料差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究偏倚風險評價 見表2。納入研究均采用隨機分組。其中3個研究［8，17-18］采用數(shù)字隨機表分組，其余研究均提隨機分組。15個研究均未提及是否采用盲法和分配隱藏，所有文獻亦無退訪與失訪人數(shù)報道。

2.3 死亡率 Meta 分析 7 項研究報道了死亡率［6，8，10-12，14，17］，共計589名患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝0%），故采用固定效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組的治療后死亡率低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［RR＝0.48，95%CI（0.30， 0.77），P＝0.002）］。 見圖 2。

2.4 治愈率Meta分析 5項研究報道了住院患者的治愈率［7-8，12，15，20］，共計 384 名患者。 各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝0%），故采用固定效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組的治療后治愈率高于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.42， 95%CI（1.20，1.68），P＜0.0001］。 見圖 3。

表1 納入研究的一般特征

2.5 并發(fā)癥Meta分析 5項研究報道了住院患者并發(fā)癥發(fā)生率［6，12-14，19］，共 268 例患者。各研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0），故采用固定效應模型，結果顯示聯(lián)合組用藥組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.58，95%CI（0.35，0.97），P＝0.04］。 見圖4。

2.6 腹脹、腹痛恢復時間Meta分析 8項研究報道了腹脹恢復時間［7，9，12，14，17-20］，共計 668 名患者。 研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=88%），故采用隨機效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組腹脹緩解恢復時間短于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［MD=-2.21，95%CI（-2.63，-1.79），P＜0.00001］。見圖 5。8 項研究報道了腹痛恢復時間［7，10-12，14，17-19］，共計643名患者，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=89%），故采用隨機效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組腹痛恢復時間短于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［MD=-2.06，95%CI（-2.54，-1.58），P＜0.00001］。 見圖6。

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 主要結局：聯(lián)合組和對照組住院患者死亡率比較的Meta分析

圖3 主要結局：聯(lián)合組和對照組住院患者住院后治愈率比較的Meta分析

圖4 主要結局：聯(lián)合組和對照組住院患者并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

2.7 住院時間Meta分析 10項研究報道了住院時間［6-10，12-13，15，18，20］，共計 839 名患者。 各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=62%），故采用隨機效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組的住院時間顯著優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［MD=-5.78，95%CI（-6.57，-4.99），P＜0.00001］。見圖7。

圖5 主要結局：聯(lián)合組和對照組腹脹緩解恢復時間比較的Meta分析

圖6 主要結局：聯(lián)合組和對照組腹痛緩解時間比較的Meta分析

圖7 次要結局：聯(lián)合組和對照組住院時間比較的Meta分析

2.8 血淀粉酶Meta分析 研究報道了血淀粉酶恢復時間［7-8，11-12，15，18，20］，共計 573 名患者。 研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=81%），故采用隨機效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組血淀粉酶的恢復時間優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［MD=-2.50，95%CI（-3.17，-1.83），P＜0.00001］。 見圖 8。

圖8 次要結局：聯(lián)合組和對照組血淀粉酶恢復時間比較的Meta分析

2.9 APACHEⅡ評分Meta分析 研究報道了APACHEⅡ評分［10，14，17］，共計 286 名患者。 研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=94%），故采用隨機效應模型，結果顯示聯(lián)合用藥組治療后APACHEⅡ評分低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義［MD=-3.09，95%CI（-4.52，-1.65），P＜0.00001］。 見圖 9。

圖9 次要結局：聯(lián)合組和對照組APACHEⅡ評分比較的Meta分析

2.10 敏感性分析 腹脹恢復時間中剔除謝俊峰［12］的研究后異質(zhì)性下降，Meta分析結果顯示 ［I2=74%，MD=-2.39，95%CI（-2.70，-2.09），P＜0.00001］。 平均住院時間中剔除楊會軍［18］的研究后異質(zhì)性明顯下降，Meta 分析結果顯示［I2=49%，MD=-6.02，95%CI（-6.76，-5.28），P＜0.00001］。血清淀粉酶恢復時間中剔除華付［20］的研究后異質(zhì)性下降，Meta分析結果顯示［I2=58%，MD=-2.22，95%CI（-2.73，-1.70），P＜0.00001］。

2.11 發(fā)表偏倚分析 對上述某項研究指標納入10項以上的研究報道（住院時間）進行發(fā)表偏倚分析。圖形對稱性一般，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 住院時間漏斗圖分析

3 討 論

重癥急性胰腺炎的主要發(fā)病機制尚未明確闡明，發(fā)病初期胰蛋白酶原的激活，引發(fā)各種胰酶大量分泌，進而引起胰腺組織自身水腫，出血及炎性壞死［21］。病情發(fā)展中腸道屏障的破壞導致腸道內(nèi)毒素和細菌移位進入腹腔，進一步刺激活化單核巨噬細胞，引起大量TNF-α、IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)釋放的“瀑布式”反應，進而最終引發(fā)全身炎癥反應和多臟器功能衰竭綜合征［22］。

抑制該病的發(fā)病環(huán)節(jié)，緩解患者不良反應，減少并發(fā)癥是治療急性胰腺炎當前的基本治療方案。生長抑素類藥物具有抑制胃蛋白酶及胃酸的釋放，減少胰液分泌，減輕各種活化胰酶的作用［23］。同時還可以作用于血管內(nèi)皮和炎癥免疫細胞受體，抑制血小板活化因子AFP激活，阻止TNF-α等炎性介質(zhì)的釋放［24］。中藥清胰湯方劑有疏肝泄膽、清熱解毒、通里攻下抑制腸道菌群異位等功能［25］。有實驗研究表明方劑中君藥大黃能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路的活化調(diào)控IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)的表達，控制炎癥反應進程［26-27］。與此同時芒硝、柴胡、黃芩、黃連等方劑常用成分能夠輔助大黃抑制干擾素（IFN-γ）和花生四烯酸的產(chǎn)生釋放，改善胰腺微循環(huán)，從而拮抗急性胰腺炎的發(fā)病過程［28-30］。亦有研究報道清胰湯方劑中君藥大黃能刺激腸壁分泌大量5-羥色胺（5-HT）促進腸道蠕動和腸液的分泌，抑制腸道黏膜中細胞膜上轉運離子泵的功能，減少水分的流失［31-32］。因此認為早期使用清胰湯聯(lián)合生長抑素治療重癥急性胰腺炎，能夠協(xié)同保護胰腺及周圍組織，減輕全身炎癥及不良癥狀，增強自身免疫功能。

本研究采用Meta分析的方法評價了清胰湯聯(lián)合生長抑素治療SAP的效果，結果顯示聯(lián)合用藥組在并發(fā)癥、病死率、治愈率及淀粉酶的改善方面優(yōu)于對照組。提示相較于采用常規(guī)西醫(yī)治療，輔助服用清胰湯更加有助于控制炎癥反應，改善SAP病情。常規(guī)西藥治療由于缺乏特效藥物，SAP患者常常在腹脹、腹痛等癥狀的緩解上效果欠佳。本次Meta分析顯示聯(lián)合用藥組患者的腹痛、腹脹緩解時間較對照組明顯加快。提示清胰湯可能在SAP患者胃腸道功能等癥狀改善方面具有獨特的治療效果。同時本次Meta分析顯示聯(lián)合用藥組能夠明顯縮短患者住院天數(shù)，改善APACHEⅡ評分。提示清胰湯輔助治療SAP可能有助于控制疾病治療成本和減輕患者經(jīng)濟負擔。

本文的局限性：1）所納入的研究均為中文且方法學質(zhì)量較低，僅有3篇描述了隨機方法，其余僅述及隨機。所有研究均未說明是否采用盲法，亦未提及分配隱藏及結果數(shù)據(jù)的完整性，這些都可能影響研究結論的真實性和可重復性。2）研究間存在一定的異質(zhì)性，清胰湯方劑的加減、劑量存在差異，可能產(chǎn)生潛在的混雜因素；3）淀粉酶等研究指標的樣本量不足以及腹痛腹脹等指標具有一定的主觀性，影響了其論證強度。4）服用清胰湯后患者的不良反應和安全性問題報道不充分，尚需大樣本回顧分析。

綜上所述，相較于常規(guī)采用生長抑素治療SAP，清胰湯聯(lián)合生長抑素治療SAP在降低病死率和并發(fā)癥、提高疾病治愈率、改善APACHEⅡ評分、縮短腹脹腹痛緩解時間、減少住院時間、加速血淀粉酶的恢復時間上具有一定優(yōu)勢。但限于納入文獻的方法學質(zhì)量不高，該結論尚需高質(zhì)量、多中心、大樣本、長期隨訪的研究進一步支持。