王莉新 李 明 吳文斌

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 上海 201203)

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年提高，已成為全球致死率較高的疾病之一。僅2015年，在我國(guó)就有429.2萬(wàn)例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬(wàn)例死亡病例，相當(dāng)于平均每天12000人新患腫瘤、7500人死于腫瘤，其中，肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤，也是腫瘤死因之首[1～2]。中醫(yī)藥在治療肺癌方面發(fā)揮著舉足輕重的作用，可以根據(jù)復(fù)雜、動(dòng)態(tài)、開(kāi)放的疾病演變過(guò)程，發(fā)揮辨證論治和整體觀念的優(yōu)勢(shì)，從而制定多樣、靈活、個(gè)體化的臨床決策，以達(dá)到防病治病的目的[3]。本研究對(duì)古代及近代用于治療肺癌的方藥進(jìn)行了篩選，利用數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)了治療肺癌的用藥規(guī)律，期望可以為今后臨床上治療肺癌方藥的選擇提供理論基礎(chǔ)，同時(shí)為中藥創(chuàng)新的可行性提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集

本研究收集的方劑主要來(lái)自于《中醫(yī)方劑大辭典》。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)病名及病位：由于古代病名中沒(méi)有“肺癌”這一病名，因此我們主要收錄了治療“咳嗽”、“咳血”、“吐血”、“咯血”、“胸痛”、“胸疼”、“肺積”、“肺巖”、“痞癖”、“息賁”、“肺壅”、“肺痿”、“積聚”及“虛勞”的方劑、丸劑、散劑及湯劑。同時(shí)滿(mǎn)足病位在“肺”的條文予以納入。

(2)肺癌癥狀體征：參考《腫瘤科專(zhuān)病中醫(yī)臨床診治》[4]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中肺癌的相關(guān)癥狀體征。主要癥狀：①咳或嗽或咳嗽；②咯血或吐血或咳血；③胸痛或胸疼；④熱或身熱或發(fā)熱；⑤氣促或氣急。次要癥狀：①身瘦或消瘦；②乏力或少力或無(wú)力；③聲嘶或聲??；④頭暈或頭昏；⑤身痛或身疼。我們按照主要癥狀和次要癥狀，進(jìn)行方藥篩選。

綜上，凡是病位在“肺”，且同時(shí)滿(mǎn)足2個(gè)以上主癥+1個(gè)以上次癥或1個(gè)以上主癥+2個(gè)以上次癥的條文準(zhǔn)予納入。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

排除肺脹、肺癆、肺癰等明顯與肺癌無(wú)關(guān)的條文。

根據(jù)以上納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，我們一共篩選出389首治療肺癌的方藥，進(jìn)一步分析得到這些方劑中共包含407味中藥。

1.3 數(shù)據(jù)處理

原始數(shù)據(jù)庫(kù)按照方名、文獻(xiàn)來(lái)源、主治、方劑組成等錄入Excel。本研究以SQL Server2005提供SQL Server Business Intelligence Development Studio軟件為數(shù)據(jù)挖掘工具，以Microsoft關(guān)聯(lián)規(guī)則算法(Apriori算法)作為數(shù)據(jù)挖掘模型，開(kāi)展數(shù)據(jù)分析。由于中藥在方劑中的分布較廣，離散度較大，因此在Apriori算法設(shè)置中，我們將最小概率設(shè)置為5%，即在納入的方劑、中藥中，篩選出概率大于5%的藥[6]。Apriori算法中概率的計(jì)算公式為：

簡(jiǎn)言之，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘治療肺癌藥物的用藥規(guī)律，從而歸納總結(jié)藥物的組合關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 治療肺癌方藥的文獻(xiàn)來(lái)源

本研究中，我們使用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘了治療肺癌的古代及近代方藥的主要文獻(xiàn)來(lái)源，期望有利于整理治療肺癌的方藥，以進(jìn)一步挖掘其用藥規(guī)律。治療肺癌方藥文獻(xiàn)來(lái)源解析(僅以前10位為代表)見(jiàn)表1及圖1。從結(jié)果分析圖中可以看出，治療肺癌的方藥主要來(lái)源于《圣濟(jì)總錄》、《太平圣惠方》等。

2.2 治療肺癌常用藥物及藥對(duì)的使用頻次分析

藥物是中醫(yī)治病最基本的要素，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)分析的方法共挖掘出407味治療肺癌的中藥，并運(yùn)用關(guān)聯(lián)算法分析了治療肺癌藥物的使用頻次，表2所列出的為前20位常用中藥。從表中，我們可以看出，治療肺癌的藥物主要以甘草、人參、茯苓、當(dāng)歸、陳皮、黃芪等藥物為主。

表1 文獻(xiàn)來(lái)源頻次統(tǒng)計(jì)

序號(hào)文獻(xiàn)名稱(chēng)治療肺癌方藥頻次1《圣濟(jì)總錄》902《太平圣惠方》883《普濟(jì)方》244《雞峰普濟(jì)方》155《外臺(tái)秘要》116《太平惠民和劑局方》117《備急千金要方》98《楊氏家藏方》89《辨證錄》810《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》5

圖1 治療肺癌方藥文獻(xiàn)來(lái)源數(shù)據(jù)挖掘頻數(shù)圖

表2 治療肺癌常用中藥頻數(shù)表

中藥頻數(shù)中藥頻數(shù)甘草175半夏65人參150肉桂64茯苓103杏仁61當(dāng)歸84白芍58陳皮80柴胡58黃芪79木香56白術(shù)75紫菀56五味子71地黃50桔梗69檳榔49麥冬69桑白皮47

單味藥物的藥效僅是中醫(yī)處方的基礎(chǔ)，自古至今，中醫(yī)處方更講究藥物的配伍，其中，藥對(duì)是中醫(yī)處方配伍的一種重要形式。本研究中，我們利用關(guān)聯(lián)算法對(duì)治療肺癌的常見(jiàn)藥對(duì)(相對(duì)固定的2味藥物的配伍組合)進(jìn)行了研究，表3所列出的為前20位治療肺癌的常用藥對(duì)，以此反應(yīng)歷代醫(yī)家對(duì)肺癌治療的經(jīng)驗(yàn)及精華。從表中我們可以看出，治療肺癌的中藥藥對(duì)主要以補(bǔ)益藥為主。

表3 治療肺癌常用中藥藥對(duì)頻數(shù)表

中藥藥對(duì)頻數(shù)中藥藥對(duì)頻數(shù)人參,甘草72當(dāng)歸,甘草37茯苓,人參55肉桂,人參34茯苓,甘草48黃芪,茯苓34白術(shù),人參46麥冬,甘草34黃芪,人參46陳皮,人參32陳皮,甘草41五味子,甘草31白術(shù),甘草39白術(shù),茯苓31桔梗,甘草39白芍,甘草30黃芪,甘草39五味子,人參30當(dāng)歸,人參38當(dāng)歸,茯苓30

2.3 治療肺癌的用藥規(guī)律分析

本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)算法對(duì)治療肺癌的常用藥物及藥對(duì)的使用規(guī)律進(jìn)行了研究，以進(jìn)一步探討中醫(yī)治療肺癌的用藥規(guī)律。我們同樣使用Apriori算法，將最小概率設(shè)置為5%，結(jié)果見(jiàn)表4(所列出的為位于前30位的藥物用藥規(guī)則)。其中，“重要性”主要用于評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)算法生成的規(guī)則強(qiáng)弱。如果重要性為0，則A和B沒(méi)有任何聯(lián)系；如果重要性大于0，表示當(dāng)A為真時(shí)，B的概率會(huì)上升；反之相反[6]。重要性的計(jì)算公式為：

根據(jù)關(guān)聯(lián)算法的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，我們得出古人在治療肺癌時(shí)，當(dāng)使用秦艽、白芷、茯神、大腹皮、莪術(shù)、鮮地黃等藥物進(jìn)行治療時(shí)，使用柴胡、甘草、人參、檳榔、木香、生姜與其配伍的概率分別為94.4%、90.0%、88.9%、85.7%、83.3%、81.8%，以此類(lèi)推。同時(shí)，我們還繪制了治療肺癌藥物的關(guān)聯(lián)關(guān)系圖，見(jiàn)圖2。其中，單箭頭代表單向關(guān)聯(lián)，雙箭頭代表雙向關(guān)聯(lián)。

表4 治療肺癌藥物-藥物關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)

概率重要性規(guī)則概率重要性規(guī)則0.9440.949秦艽→柴胡0.7890.222天門(mén)冬→甘草0.9000.254白芷→甘草0.7861.146肉蓯蓉→石斛0.8890.317茯神→人參0.7780.213秦艽→甘草0.8750.497枸杞子→茯苓0.7781.383菟絲子→肉蓯蓉0.8750.304沉香→人參0.7780.809川烏頭→干姜0.8570.480澤瀉→茯苓0.7690.806款冬花→紫菀0.8570.842大腹皮→檳榔0.7670.386黃芪→人參0.8570.219罌粟殼→甘草0.7650.203麻黃→甘草0.8330.201荊芥→甘草0.7620.209阿膠→甘草0.8330.773莪術(shù)→木香0.7500.949梔子→黃芩0.8210.423白術(shù)→人參0.7501.195蜂蜜→生姜0.8181.228鮮地黃→生姜0.7500.171沉香→甘草0.8180.324地骨皮→人參0.7500.531枸杞子→黃芪0.8000.558紫蘇葉→陳皮0.7500.249桔?！什?.8000.277花椒→人參0.7430.407茯苓→人參

圖2 治療肺癌藥物的關(guān)聯(lián)關(guān)系圖

3 討論

中醫(yī)古籍中沒(méi)有“肺癌”這一病名，但有與肺癌相似的記載。如《素問(wèn)·奇病論》：“病肋下滿(mǎn)，氣逆，……病名曰息積”；《難經(jīng)》記載“肺之積，名曰息賁，在右脅下，腹大如杯。久不已，令人灑浙寒熱，咳喘，發(fā)肺壅”，較早提出了與肺癌相似癥狀的病名，即肺積、息賁等[7]。由于古代有關(guān)與肺癌類(lèi)似病癥的論述沒(méi)有系統(tǒng)的闡述，較為分散，因此在本研究中，我們使用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘了治療肺癌的方藥的主要文獻(xiàn)來(lái)源。從數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果來(lái)看，治療肺癌方藥的文獻(xiàn)來(lái)源以《圣濟(jì)總錄》、《太平圣惠方》居多。其中，《圣濟(jì)總錄》中明確指出“肺積息賁氣脹滿(mǎn)咳嗽，涕唾膿血”；《太平圣惠方》也有對(duì)息賁癥狀與治療的記載，同時(shí)明確提出“上工治未病”及“早治得生”等重視預(yù)防和早期治療的經(jīng)驗(yàn)和理論?？梢?jiàn)，古代醫(yī)家對(duì)于肺癌這一疾病的治療已經(jīng)有了非常詳細(xì)的記載及治療經(jīng)驗(yàn)。

2011年“國(guó)家中醫(yī)藥管理局十一五重點(diǎn)專(zhuān)科協(xié)作組”牽頭制定了肺癌診療方案，將肺癌分為肺脾氣虛證、肺陰虛證、氣滯血瘀證、痰熱阻肺證、氣陰兩虛證等5型[8]。可見(jiàn)，肺癌是因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)之病。本研究中，我們通過(guò)對(duì)治療肺癌的常用藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)治療肺癌的藥物主要以補(bǔ)虛藥為主，如甘草、人參、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、麥冬、白芍等；同時(shí)輔以化痰止咳藥或理氣藥，如桔梗、半夏、紫菀、桑白皮及陳皮、木香等。進(jìn)一步運(yùn)用關(guān)聯(lián)算法分析藥對(duì)，我們發(fā)現(xiàn)治療肺癌的藥對(duì)主要以補(bǔ)益藥為主。其中，人參與甘草[9]、茯苓與人參[10]、白術(shù)與人參[11]、黃芪與人參[12]、桔梗與甘草[13]、當(dāng)歸與人參[14]、黃芪與茯苓[15]等搭配均有相關(guān)文獻(xiàn)支持。根據(jù)關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果，這些關(guān)聯(lián)性強(qiáng)的藥對(duì)可優(yōu)先用于治療肺癌，為臨床上肺癌治療方藥的選擇提供了理論依據(jù)。

除此以外，本研究中我們還運(yùn)用關(guān)聯(lián)算法進(jìn)一步分析了治療肺癌的用藥規(guī)律，并用關(guān)聯(lián)圖譜進(jìn)行了表示，見(jiàn)圖2。從圖中，我們可以很清晰的看出古代用于治療肺癌常用中藥配伍之間的關(guān)系。如A→B，表示用藥物A治療肺癌時(shí)，使用藥物B的概率較低；但是用藥物B治療肺癌時(shí)，使用藥物A的概率相對(duì)較高。如A?B，表示用藥物A(或藥物B)治療肺癌時(shí)，使用藥物B(或藥物A)的概率相對(duì)較高。根據(jù)藥物-藥物關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)，我們可以歸納總結(jié)治療肺癌常用藥物配伍關(guān)系，為臨床和新藥開(kāi)發(fā)做進(jìn)一步的研究參考。同時(shí)，我們還可以利用常用藥對(duì)，進(jìn)行現(xiàn)代藥理學(xué)研究以闡明其作用機(jī)制，從而為中醫(yī)藥治療肺癌提供夯實(shí)的理論依據(jù)。