江金成，張慶

(長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000)

反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRI)是呼吸科常見疾病之一，它是指1年以內(nèi)發(fā)生上、下呼吸道感染的次數(shù)頻繁，超出正常范圍[1]。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情反復(fù)，治療效果不理想，嚴(yán)重影響患者身心健康?？咕幬飪H在急性呼吸道感染中取得良好療效，長期用藥易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，效果不佳。目前西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下與RRI密切相關(guān)，而免疫調(diào)節(jié)劑能夠提高機(jī)體免疫功能，已成為治療和預(yù)防RRI的重要藥物[2]。中醫(yī)辨證論治認(rèn)為，反復(fù)呼吸道感染病因常為氣陰兩虛，脾肺兩臟氣虛，積滯蘊(yùn)熱和脾虛肝旺[3]。我國古代名方玉屏風(fēng)散，方選黃芪、白術(shù)、防風(fēng)三味中藥，組方精簡，具有益氣固表止汗作用，對體虛之人治療疾病，改善癥狀具有較好療效，在防治RRI中取得了明顯療效[4]。近年來隨著相關(guān)研究的深入，有文獻(xiàn)報(bào)道玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德治療RRI較單用匹多莫德療效更好，但缺少循證依據(jù)。本研究采取循證醫(yī)學(xué)的方法，對玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德與單用匹多莫德治療RRI療效進(jìn)行Meta分析，旨在探索兩種療法差異，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型 納入隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)。

2)研究對象 納入確診RRI患者，具有明確臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、種族不限。

3)干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德治療，對照組采用匹多莫德治療。其余干預(yù)措施或常規(guī)治療兩組一致。

4)結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：總體有效率；②次要結(jié)局指標(biāo)：血清免疫球蛋白指標(biāo)水平IgA、IgG、IgM ，T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

5)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法獲取全文的研究；④干預(yù)措施與本研究不一致的研究；⑤文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)有誤或不全。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“Yupingfeng”、“pidotimod”、“recurrent respiratory tract infections”、“RRI”“random”、“玉屏風(fēng)”、“匹多莫德”、“反復(fù)呼吸道感染”、“隨機(jī)”等。檢索時(shí)間自建庫起截止2015年10月，同時(shí)人工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。以CNKI為例，具體檢索策略為：

#1 反復(fù)呼吸道感染

#2 玉屏風(fēng)

#3 匹多莫德

#4 隨機(jī)

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚性評價(jià)

由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或征求第三方意見以達(dá)一致。按照預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括題目、作者、發(fā)表年份和雜志等；②研究對象的基線特征，包括各組例數(shù)、平均年齡、療程、隨訪時(shí)間等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；④所關(guān)注的重要結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)由兩名評價(jià)員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。首先采用檢驗(yàn)對各研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)分析(α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)366篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入6個(gè)RCT[5～10]研究，共773例研究對象。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

表1 納入研究基本特征

T:試驗(yàn)組；C:對照組。①：總有效率；②：免疫球蛋白；③：T細(xì)胞亞群；④：癥狀及體征改善時(shí)間。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

1)總有效率 5項(xiàng)研究[6～10]共688例患者，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.74，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率高于對照組，OR=4.49，95%CI(2.59,7.77)，P<0.00001，詳見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2)免疫球蛋白水平 5項(xiàng)研究[5,6,8,9,10]共485例患者報(bào)道了免疫球蛋白變化情況，懷疑由于患者起始數(shù)據(jù)和測量方法差異產(chǎn)生了較大的異質(zhì)性(I2>50%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在提高IgA、IgG、IgM水平上均優(yōu)于對照組，詳見表2。

表2 免疫球蛋白水平比較的Meta分析結(jié)果

3)T細(xì)胞亞群 4項(xiàng)研究[5,6,8,10]共365例患者報(bào)道了T細(xì)胞亞群變化情況，懷疑由于患者起始數(shù)據(jù)和測量方法差異產(chǎn)生了較大的異質(zhì)性(I2>50%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平上均優(yōu)于對照組，詳見表3。

表3 T細(xì)胞亞群水平比較的Meta分析結(jié)果

3 討論

RRI是呼吸系統(tǒng)常見病癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，易復(fù)發(fā)，加之大量抗生素的應(yīng)用，對人體免疫功能造成一定影響，患者體質(zhì)明顯下降。有臨床研究顯示RRI患者免疫球蛋白水平,主要是IgA、IgG、IgM水下降[11]，以及T細(xì)胞亞群變化，主要是CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降至參考值范圍之外[12]。匹多莫德作為一種人工合成的高純度二肽免疫調(diào)節(jié)劑，能夠改善患者機(jī)體免疫，提高抗感染能力[13]，是RRI治療常用西藥。玉屏風(fēng)是中醫(yī)“扶正固本”的代表方劑，是反復(fù)呼吸道感染中醫(yī)癥候主要分型脾肺氣虛證和營衛(wèi)失調(diào)證的推薦用藥[14]。方中黃芪甘溫,歸脾、肺二經(jīng),內(nèi)可大補(bǔ)脾肺之氣，外可固表止汗，脾氣旺則土能生津,肺氣足則表固衛(wèi)實(shí),為君藥。白術(shù)入脾胃之經(jīng)，健脾益，助黃芪以加強(qiáng)益氣固表之力，為臣藥。黃芪、白術(shù)君臣合用，使氣旺表實(shí)，則汗不致外泄，外邪亦不易內(nèi)侵。佐以防風(fēng)走表而散風(fēng)御邪，黃芪配防風(fēng)，固表而不留邪，祛風(fēng)而不傷正[15]，故常用于腠理不密，體虛易感者?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)研究表明玉屏風(fēng)提取物多糖能夠提高免疫抑制小鼠的非特異性免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫的相關(guān)指標(biāo)，明顯提高IgG、IgM的水平，改善免疫抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+細(xì)胞的失衡[16～17]。

本研究結(jié)果顯示玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德較單用匹多莫德在治療RRI上具有更好療效，玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德組總有效率明顯高于匹多莫德組，同時(shí)玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德組提高患者免疫球蛋白和T細(xì)胞亞群水平均優(yōu)于匹多莫德組，對RRI的治療起到了積極作用。且各納入研究中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道，可見其安全性值得信賴。

本研究在方法學(xué)上存在一定局限性：①納入研究數(shù)量較少，樣本量較小，不討論發(fā)表偏倚。筆者為降低出現(xiàn)異質(zhì)性，單選玉屏風(fēng)與匹多莫德聯(lián)用有關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，下一步可以嘗試將以玉屏風(fēng)為代表的解表益氣中藥方劑治療RRI的療效進(jìn)行Meta分析，或者選取方劑中主要有效成分進(jìn)行相關(guān)研究。②納入研究隨機(jī)方法中大多采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，但未描述是否采用分配隱藏及盲法。盲法有助于觀察結(jié)果的客觀性和可靠性，存在出現(xiàn)選擇性偏倚、測量性偏移的可能性。③隨訪時(shí)間分為6個(gè)月和12個(gè)月，存在一定的臨床異質(zhì)性，不排除對結(jié)局指標(biāo)有一定影響。這些都會(huì)影響本次研究結(jié)論的論證強(qiáng)度。

綜上所述，本研究提示玉屏風(fēng)聯(lián)合匹多莫德治療RRI效果優(yōu)于單用匹多莫德，但需要更多大樣本高質(zhì)量的研究進(jìn)一步論證。