文 / 王正 徐建鋒 蔡玉婷 戴娟 李世紅 羅志剛

1 前言

放射性藥物是核醫(yī)學(xué)的重要組成部分，它們廣泛應(yīng)用于癌癥的診療、心肌成像和心臟疾病診斷，以及神經(jīng)退行性疾病的狀態(tài)監(jiān)測。放射性藥物按用途分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。其中診斷用放射性藥物又可分為單光子放射性藥物和正電子放射性藥物，它們可結(jié)合單光子斷層掃描儀（SPECT）或正電子斷層掃描儀（PET），在分子水平上研究藥物在活體內(nèi)的功能和代謝過程，實現(xiàn)生理和病理過程的快速、無損和實時成像，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供新方法和新手段，為預(yù)防醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、個性化醫(yī)學(xué)的實現(xiàn)提供可能的途徑[1]。

我國臨床核醫(yī)學(xué)使用放射性藥物進(jìn)行診斷和治療始于50年代后期，當(dāng)時放射性藥物全部依賴進(jìn)口，60年代初期，我國開始研制放射性藥物。經(jīng)過半個世紀(jì)的發(fā)展，我國的放射性藥物取得了很大的進(jìn)步，但與歐美相比仍存在一定的差距。本文從多方面對中歐美放射性藥物的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行分析，希望為中國放射性藥物的發(fā)展提供借鑒。

2 中國放射性藥物現(xiàn)狀與歐美的對比

2.1 放射性藥物市場

世界范圍內(nèi)，北美地區(qū)是放射性藥物最大的市場，其次是歐洲和亞洲。據(jù)業(yè)內(nèi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，2015年，全球放射性藥物銷售額達(dá)45億美元，其中美國占38%，歐洲占24%，而中國不到7%。

近年來，我國診斷用放射性藥物的發(fā)展遠(yuǎn)快于治療用放射性藥物，其中診斷藥物約占總量的80%，而治療藥物僅約占20%。隨著國內(nèi)核醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及國家和公眾對于放射性藥物認(rèn)識的不斷提高，國內(nèi)放射性藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展較迅速，銷售收入以每年約25%的幅度增長，預(yù)計國內(nèi)市場總額到2020年將達(dá)到100億元人民幣。據(jù)2015年平安證券公司研究報告，國內(nèi)的放射性藥物產(chǎn)業(yè)主要分布在成都、北京和上海，其中成都與北京產(chǎn)業(yè)規(guī)模相當(dāng)，各占40%左右。

2.2 原料核素的供應(yīng)

核素的生產(chǎn)來源主要有核反應(yīng)堆、加速器、核素發(fā)生器。據(jù)MEDraysintell 2016數(shù)據(jù)統(tǒng)計，至2013年3月，全球共有94個醫(yī)用同位素生產(chǎn)研究堆[2]；回旋加速器（＜25MeV）1106臺。

2015年全球核藥市場銷售額占比情況

全球的核素產(chǎn)能相對集中在數(shù)個核反應(yīng)堆。以占世界醫(yī)用同位素消耗量80%的99mTc為例，其母體99Mo 95%的供應(yīng)來自于澳大利亞、加拿大、歐洲和南非的7座研究堆以及與部分研究堆位于同一場址的5座靶處理設(shè)施[3]。這些反應(yīng)堆存在服役期長、老化嚴(yán)重的問題，預(yù)計在2016～2030年間陸續(xù)關(guān)閉[4]，導(dǎo)致全球核素原料供應(yīng)偏緊。

此種情形給加速器生產(chǎn)99Mo/99mTc的技術(shù)方案提供了發(fā)展契機(jī)?？勺兡芰炕蚬潭芰康幕匦铀倨鞫伎梢岳?00Mo（p,2n）99mTc反 應(yīng) 生 產(chǎn)99mTc。為得到高質(zhì)量的99mTc產(chǎn)品，作為靶子的100Mo的同位素需要高于99%。目前多個國家已經(jīng)在進(jìn)行或準(zhǔn)備進(jìn)行加速器生產(chǎn)的99mTc的臨床試驗，估計未來數(shù)年內(nèi)加速器生產(chǎn)的99mTc將會實際應(yīng)用于臨床核醫(yī)學(xué)診斷中。

我國的放射性核素供應(yīng)基本依賴進(jìn)口，價格高且不能按時供給，嚴(yán)重制約我國放射性藥物行業(yè)發(fā)展。運(yùn)行中的反應(yīng)堆歸屬不同的國營科研單位，各自承擔(dān)不同的國家科研任務(wù)，醫(yī)用同位素的供應(yīng)只是輔助任務(wù)，難以滿足國內(nèi)的需求。近年來，東誠藥業(yè)集團(tuán)子公司云克藥業(yè)依托中國核動力研究設(shè)計院積極研究設(shè)計建造專用的醫(yī)用同位素生產(chǎn)堆（MIPR），可同時生產(chǎn)99Mo、131I和89Sr2，對于解決我國醫(yī)用核素供應(yīng)緊張，掌握行業(yè)上游資源，具有積極意義。同時，國內(nèi)基于加速器的核素制備技術(shù)迅速發(fā)展，至2014年底，中國共有137臺回旋加速器，能夠滿足現(xiàn)有18F-標(biāo)記藥物品種的生產(chǎn)。然而，絕大多數(shù)從事18F標(biāo)記藥物制備的PET中心并未通過GMP認(rèn)證，而放射性藥物企業(yè)生產(chǎn)放射性藥品需遵循嚴(yán)格的GMP規(guī)范和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 品種情況

2.3.1 藥典收錄情況

在現(xiàn)行的美國藥典、歐洲藥典和中國藥典中分別收錄了69種、56種、24種放射性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所涉及的核素種類分別為22個、19個、11個， 均 以99mTc標(biāo)記藥物的數(shù)量最多。在18F標(biāo)記藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面，歐洲藥典收錄最多達(dá)6種，美國收錄2種，我國的藥典僅收錄1種（即18F-FDG）。

2.3.2 上市批準(zhǔn)情況

截至2018年2月底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）累計批準(zhǔn)上市放射性藥品50種，涉及標(biāo)記核素18種，其中99mTc標(biāo)記藥物17種，18F標(biāo)記藥物6種。特別需要指出的是，F(xiàn)DA在2016～2018年間有3個新的放射性藥品批準(zhǔn)上市，這在一定程度上可以解讀為長期被學(xué)術(shù)界看好，但缺乏制藥界大力介入的靶向性放射性藥物的臨床潛力正在快速轉(zhuǎn)化為臨床實用階段。我國上市放射性藥品在數(shù)量、標(biāo)記核素的種類以及創(chuàng)新速度上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國。迄今為止我國藥品監(jiān)管部門共批準(zhǔn)31種放射性藥品上市，涉及標(biāo)記核素10種，其中99mTc標(biāo)記藥物13種，18F標(biāo)記藥物1種，且自2008年后再無新的放射性藥品批準(zhǔn)上市。在已批準(zhǔn)上市的放射性藥品中，品種與國外大致相同，普遍缺少自主知識產(chǎn)權(quán)[1]。在治療用放射性藥品方面，我國已上市9種，雖高于美國的6種，但中國多數(shù)核素治療藥品市場價值不大。

2.4 核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備

2010年，美國每百萬人有SPECT（SPECT/CT）26.7臺，在中國僅有0.4臺；美國每百 萬 人 有 PET（PET/CT）6.7臺，中國僅為0.15臺[5]。根據(jù)MEDraysintell 2016及業(yè)內(nèi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，截至2015年，全球SPECT共有26160臺，其中美國占47.8%，歐洲占16.7%，中國占2.8%；全球PET共有4860臺，其中美國占47.3%，歐洲占18.9%，中國占5.6%。

多年來我國以PET/CT為代表的核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備大多依賴進(jìn)口，價格高昂，設(shè)備數(shù)量較少[6]，且主要集中在北京、上海、江蘇、廣東等地區(qū)，分布嚴(yán)重不均勻。國內(nèi)多數(shù)單位僅有1臺顯像設(shè)備，遇到故障后不能保證工作的正常進(jìn)行，延誤臨床診斷與治療[5]。近年來，國家衛(wèi)生和工信業(yè)信息主管部門努力促進(jìn)醫(yī)療設(shè)備國產(chǎn)化的發(fā)展，上海聯(lián)影、銳視康等擁有先進(jìn)核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備制造技術(shù)的公司迅速崛起。2014年～2016年國內(nèi)核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備市場數(shù)據(jù)顯示，PET（/CT/MR）新增率達(dá)到20.2%，SPECT新增 率 為11.45%，SPECT/CT新增率達(dá)到67.3%[7]。核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備的大量投入，有力地推動了國內(nèi)放射性藥物行業(yè)發(fā)展。

2.5 法規(guī)政策

美國的放射性藥物申請臨床試驗或研究法規(guī)路徑有三條：一般臨床試驗（IND）、探索性臨床試驗（eIND）、放射性藥物委員會（RDRC）[8]。美國雖無放射性藥物的專屬法律法規(guī)，但主要的藥物法規(guī)中，均考慮了放射性藥物注冊申報的特殊文件要求。同時建立了多項技術(shù)指導(dǎo)原則，對診斷用藥和治療用藥的考量重點、PET藥物申請和cGMP要求等，提供了詳細(xì)的參考指引。FDA還設(shè)立了專門的放射性藥物審批部門負(fù)責(zé)放射性藥物的注冊審批[9]。FDA已經(jīng)要求所有的PET藥物生產(chǎn)中心都要滿足cGMP規(guī)范。

歐洲的放射性藥物臨床試驗申請具有兩種完全不同的路徑，一是歐洲放射藥物大部分由獨立研究機(jī)構(gòu)或大學(xué)醫(yī)院以學(xué)術(shù)研究為由發(fā)展應(yīng)用，而非以商品化方式于臨床上使用。根據(jù)歐盟法規(guī)（指令2001/83），新的放射藥物通常準(zhǔn)許病患個人處方，于醫(yī)院端隨時準(zhǔn)備即可施用，不須經(jīng)查驗登記核準(zhǔn)，因此在各個國家間能很快速的應(yīng)用于臨床；二是申請IMP（Investigational Medicinal Product），未批準(zhǔn)的放射性藥物可作為伴隨/篩選藥用于其他臨床實施治療藥的參照，經(jīng)EMA核準(zhǔn)后可共同實施臨床。與美國相似，歐洲也是于一般藥物法規(guī)中納入放射性藥物的特殊要求。歐美對放射性藥物的指導(dǎo)原則盡管某些細(xì)節(jié)不同，但普遍要求和原則基本一致。與美國不同的是，歐盟視放射性藥物為一般性藥物管理，并未設(shè)置專門的審批機(jī)構(gòu)。

我國建有初步的放射性藥品法律法規(guī)體系：（1）1989年國務(wù)院頒布了專屬法規(guī)《放射性藥品管理辦法》，對放射性藥物的研制、生產(chǎn)、臨床研究和審批等事項都進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定[9]，2017年僅著重對文中涉及的機(jī)構(gòu)、職能、專業(yè)術(shù)語做了修改，對于新技術(shù)、新藥物和新劑型并無規(guī)定，這給我國放射性藥品的管理帶來一定困難；（2）現(xiàn)行版的《藥品注冊管理辦法》雖部分考慮了放射性藥物的特殊性，但臨床研究參照化學(xué)藥物相應(yīng)類別進(jìn)行，較為籠統(tǒng)，執(zhí)行難度大[10]；（3）僅出臺正電子類放射性藥物和锝[99mTc]放射性藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則，對放射性藥物的研發(fā)缺乏進(jìn)一步的建議指導(dǎo)。

2.6 人才情況

歐美在放射性藥物研發(fā)及生產(chǎn)領(lǐng)域處于領(lǐng)先水平。近三四十年來，伴隨著PET技術(shù)的興起和發(fā)展，歐美等國家對放射性藥物研究的支持力度一直較大，有眾多的醫(yī)學(xué)院核醫(yī)學(xué)科室積極主持或參與放射性藥物的臨床轉(zhuǎn)化工作，與基礎(chǔ)研究的互動比較活躍。同時，歐美能夠吸引大量具備有機(jī)合成、放射化學(xué)或醫(yī)學(xué)物理背景的專業(yè)技術(shù)人員參與到放射性藥物的研究，表現(xiàn)出很強(qiáng)的學(xué)科交叉和創(chuàng)新能力。歐洲原子能共同體（Euratom）從2010年開始，啟動了歐洲放射化學(xué)教育、培訓(xùn)合作項目（CINCH），協(xié)調(diào)歐洲各國在放射化學(xué)教育、培訓(xùn)中存在的差異，為領(lǐng)域內(nèi)原本零散的教研活動提供公共的基礎(chǔ)平臺，從整體上提高了歐洲放射化學(xué)教育、培訓(xùn)水平[11]?？赡苡捎谘芯繖C(jī)構(gòu)已經(jīng)產(chǎn)生了大量具有臨床潛力的候選放射性藥物，歐美藥物企業(yè)大多數(shù)會選擇購買研究機(jī)構(gòu)的專利，進(jìn)一步開發(fā)放射性藥品，因而放射性藥物企業(yè)對技術(shù)人才的聚集度不如化藥和生物藥領(lǐng)域。

據(jù)北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院副院長張俊波介紹，目前我國從事放射性藥物人才培養(yǎng)的主要單位僅有15家，培養(yǎng)的研究生數(shù)量不多，難以滿足放射性藥物快速發(fā)展的需求。在配體合成、放射性標(biāo)記及分離等方面與國外差距很大，許多放射性藥物操作人員沒有接受過系統(tǒng)的放射性化學(xué)專業(yè)知識及操作的培訓(xùn)，絕大部分研究工作僅是參考已有的文獻(xiàn)進(jìn)行簡單的重復(fù)，創(chuàng)新能力不足。大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行的放射性藥學(xué)研究受到評價體系的影響，往往缺乏與臨床核醫(yī)學(xué)的密切聯(lián)系。一些團(tuán)隊建設(shè)比較成熟的核醫(yī)學(xué)科PET中心，在核醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)會的支持下積極組織交流和培訓(xùn)，對地方缺乏經(jīng)驗的放射性藥物技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)。近幾年，中國與國外在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的交流變得越來越普遍，中國與歐美在放射性藥物臨床研究上的差距也在迅速縮小。國內(nèi)的放射性藥物開發(fā)事業(yè)也吸引了一批具有海外放射性藥物研發(fā)經(jīng)驗的華人全職回國工作，希望對我國放射性藥物事業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展有所促進(jìn)。

3 中國放射性藥物的發(fā)展趨勢

3.1 核素生產(chǎn)

近年來，醫(yī)用同位素用量的年增幅維持在10%左右[4]，全球的核原料供應(yīng)偏緊已成為放射性藥物行業(yè)發(fā)展的瓶頸。加上我國供應(yīng)醫(yī)用同位素生產(chǎn)的反應(yīng)堆匱乏，核素供應(yīng)基本依賴進(jìn)口，建立產(chǎn)能高、安全性好的醫(yī)用同位素生產(chǎn)方法將有利于我國放射性藥物行業(yè)的健康快速發(fā)展。為此，一是要積極建造專用的醫(yī)用同位素反應(yīng)堆MIPR，實現(xiàn)99Mo等核素的自主生產(chǎn)、規(guī)模供應(yīng)，逐漸擺脫國內(nèi)核原料供應(yīng)緊張的問題；二是加快基于加速器的核素制備開發(fā)步伐，發(fā)展99mTc和89Zr、64Cu、211At、123I等多種具有良好應(yīng)用前景的核素制備方法，減少對反應(yīng)堆生產(chǎn)核素的依賴。這方面國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)有一定的技術(shù)儲備。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院在國內(nèi)率先制備了PET核素64Cu供研究之用，東誠安迪科也實現(xiàn)了PET核素89Zr的試生產(chǎn)，可供企業(yè)內(nèi)部使用。

3.2 研發(fā)方向

從標(biāo)記應(yīng)用的核素方面看，伴隨PET技術(shù)的發(fā)展以及正電子核素制備技術(shù)的日趨成熟，以18F、68Ga標(biāo)記的診斷用放射性藥物發(fā)展迅速，是當(dāng)前診斷用放射性藥物的研究熱點，如靶向神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的NETSPOT?（68Ga-dotatate）、靶向阿茲海默病淀粉樣蛋白18F-Florbetapir、靶向前列腺癌的18F-fluciclovine（anti-18FFACBC）。治療用放射性藥物盡管目前應(yīng)用于臨床的品種很少，但因其具有很好的市場和經(jīng)濟(jì)效益，日益受到重視。近年來歐美陸續(xù)有治療性放射性藥物批準(zhǔn)上市，如氯化鐳[223Ra]注射液（商品名Xofigo）、177Lu-DOTATATE（ 商品 名 LUTATHERA?）， 使 得 國內(nèi)外對包括223Ra、177Lu、211At、225Ac等治療性核素標(biāo)記的放射性藥物產(chǎn)生極大關(guān)注。177Lu的生產(chǎn)需要利用反應(yīng)堆176Lu （n,γ）177Lu。已有研究表明α放射性核素靶向治療具有非常好的臨床潛力，211At和225Ac靶向治療目前處于臨床試驗階段。然而α放射性核素的生產(chǎn)在技術(shù)上有很大的挑戰(zhàn)，供給十分匱乏。211At的生產(chǎn)可利用中等能量的加速器通過209Bi （α,2n）211At反應(yīng)實現(xiàn)。

分子影像是精準(zhǔn)醫(yī)療的三大核心技術(shù)之一。新的放射性藥物開發(fā)朝著診療一體化方向發(fā)展：用診斷性放射性核素標(biāo)記對疾病靶點具有高特異性和靶向性的分子（如單抗或多肽），對病人進(jìn)行篩查診斷，確診后再用治療性核素標(biāo)記的靶向性藥物進(jìn)行個體化治療，將疾病的診斷和治療充分聯(lián)動起來，使醫(yī)生的臨床診治更有針對性、準(zhǔn)確性和規(guī)范化，真正實現(xiàn)個體化的疾病早期診斷和精準(zhǔn)治療，能夠挽救更多癌癥病人的生命。歐美現(xiàn)已獲批的68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE即是當(dāng)前診療一體化藥物的典型。

3.3 法規(guī)政策

歐美針對放射性藥物的特殊性，均有出臺與之相匹配的注冊申請文件、技術(shù)指導(dǎo)原則，且支持放射性藥物在無IND（申請臨床研究）批準(zhǔn)下的早期臨床開發(fā)活動。相比之下，我國缺乏系統(tǒng)性強(qiáng)的、與當(dāng)下核醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)展匹配度高的、詳實有效的放射性藥物管理體系，近十幾年來無一例放射性藥品獲批[12]。因而盡快全面修訂《放射性藥品管理辦法》，同時完善相關(guān)的政策和指導(dǎo)原則，建立符合放射性藥物特點的、管控有效的、與現(xiàn)行藥物管理法規(guī)接軌的放射藥物管理體系，使之滿足和適應(yīng)當(dāng)今放射性藥物發(fā)展的需要，將是我國放射性藥物未來發(fā)展的重要任務(wù)。

3.4 人才隊伍建設(shè)

放射性藥物行業(yè)專業(yè)性強(qiáng)、人才儲備較少，這是我國放射性藥物創(chuàng)新速度慢的原因之一。因此我國應(yīng)注重加強(qiáng)對放射性藥物研制、生產(chǎn)、使用的專業(yè)人才培養(yǎng)。

在國家層面，應(yīng)該鼓勵和扶持放射性藥物企業(yè)成為放射性藥物開發(fā)和生產(chǎn)的主體，鼓勵校企合作，凝聚一流人才，共同打造具有國際先進(jìn)水平的研發(fā)中心。放射性藥物企業(yè)也應(yīng)針對重大疾病的精準(zhǔn)診療，積極開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新放射性藥物。企業(yè)和學(xué)校應(yīng)通過協(xié)作建設(shè)技術(shù)人才培訓(xùn)基地，提高放射性藥物從業(yè)人員的專業(yè)素質(zhì)，為我國未來放射性藥物診療一體化的爆發(fā)性發(fā)展提供強(qiáng)大動力。

3.5 專業(yè)平臺建設(shè)

放射性藥物的研制需要穩(wěn)定的核素來源、完善的基礎(chǔ)設(shè)施及專門的大型儀器等。目前國內(nèi)的資源相對分散，不利于放射性藥物的順利發(fā)展。因此，整合行業(yè)核心研發(fā)資源，著力解決核素生產(chǎn)和供應(yīng)問題，對放射性藥物的開發(fā)具有重要的支撐作用，對推動我國放射性藥物領(lǐng)域的科技進(jìn)步和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。

4 展望

精準(zhǔn)醫(yī)療中的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)的廣泛應(yīng)用和靶向放射性藥物的強(qiáng)大臨床潛力必將推動我國放射性藥物的臨床應(yīng)用需求，同時也對放射性藥物的監(jiān)管提出了更高的要求。當(dāng)前，我國放射性藥物的發(fā)展水平與歐美發(fā)達(dá)國家仍存在一定的差距，但我們堅信，通過國家主管部門的推動，放射性藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、企業(yè)和核醫(yī)學(xué)界的共同努力，放射性藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景輝煌，一定能夠在精準(zhǔn)醫(yī)療時代發(fā)揮示范性作用，服務(wù)于許多重大疾病的診療，更好地為人類健康服務(wù)。