文/孟八一

勇敢的承擔(dān) 艱難的博弈

從1906年的《純凈食品和藥品法》到1984年的仿制藥立法改革，美國(guó)的四部法律基本反映了美國(guó)制藥工業(yè)的形成和發(fā)展過(guò)程。110年來(lái)，F(xiàn)DA在這四部法律，尤其是1938年、1962年和1984年的三部法律框架內(nèi)執(zhí)法，并扮演著美國(guó)公眾健康保衛(wèi)人的角色，承擔(dān)了美國(guó)市場(chǎng)藥物質(zhì)量擔(dān)保人的責(zé)任。而美國(guó)的制藥工業(yè)也隨著這些法律的變化而變化，從歐洲制藥的跟隨弱國(guó)演變成制藥強(qiáng)國(guó)。至今，無(wú)論是美國(guó)藥物監(jiān)管法律，還是美國(guó)制藥工業(yè)都已經(jīng)成為全球制藥工業(yè)的領(lǐng)跑者。一路走來(lái)，F(xiàn)DA所經(jīng)歷無(wú)疑是一條“嚴(yán)厲執(zhí)法和艱難博弈”之路。

一、 與美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的藥物評(píng)價(jià)權(quán)之爭(zhēng)

在20世紀(jì)70年代之前，AMA（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)）對(duì)美國(guó)制藥工業(yè)和美國(guó)醫(yī)生、藥劑師有著主導(dǎo)性影響。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)無(wú)論從學(xué)術(shù)還是從醫(yī)學(xué)倫理上，都是美國(guó)醫(yī)生學(xué)術(shù)和職業(yè)心理的寄托。作為藥品的使用者，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)壟斷了藥物評(píng)價(jià)和藥物推廣的傳播渠道，例如，1950年之前，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的“JAMA（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志）”和“ New and Nonofficial drugs（美國(guó)新藥劑）”一直是藥物評(píng)價(jià)領(lǐng)域的標(biāo)桿型刊物，而其評(píng)價(jià)依據(jù)就是使用藥品的醫(yī)生和一些研究機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果。

但是，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)和美國(guó)制藥工業(yè)有著很深的商業(yè)利益關(guān)系。例如，JAMA利用人們對(duì)美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的信任，每期都要登載大量的藥品廣告，從中獲取巨額收入。由于經(jīng)濟(jì)利益的摻入和評(píng)價(jià)方法的落后，醫(yī)生和病人逐漸對(duì)AMA的藥效評(píng)價(jià)方法產(chǎn)生了懷疑。尤其是在1960年國(guó)會(huì)辯論Kefauver議員的反藥物壟斷法提案時(shí)，AMA在國(guó)會(huì)公開反對(duì)FDA有關(guān)“藥效學(xué)監(jiān)管”的提案。隨著1962年Kefauver-Harris法案得以通過(guò)，藥物評(píng)價(jià)權(quán)力之爭(zhēng)就不可避免地?cái)[在了FDA和AMA面前。AMA和PMA（美國(guó)制藥協(xié)會(huì)）聯(lián)合起來(lái)與FDA抗?fàn)?。AMA提出要堅(jiān)決維護(hù)醫(yī)生用藥的選擇權(quán)（Self-Medication）。他們認(rèn)為“醫(yī)生用藥體會(huì)”是藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，或者至少是重要標(biāo)準(zhǔn)之一，反對(duì)FDA提出的新的、科學(xué)的藥物評(píng)價(jià)方法（FDA已經(jīng)從1950年開始建立醫(yī)院網(wǎng)收集數(shù)據(jù)，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)）。在FDA要求普強(qiáng)公司的Panalba退市而打官司的時(shí)候，為了獲得AMA對(duì)普強(qiáng)的支持，普強(qiáng)的老板居然威脅AMA要停止在JAMA上刊登廣告。AMA為Panalba背書，反對(duì)FDA要求Panalba退市。隨著法庭對(duì)Panalba一案的判決，不但普強(qiáng)輸了官司，AMA也失去了藥物評(píng)價(jià)權(quán)。由于FDA得到了部分獨(dú)立立法權(quán)（rulemaking），F(xiàn)DA擬定了監(jiān)管“虛假藥物廣告”的法規(guī)，并且在CFR21中寫入了對(duì)藥物促銷和藥物廣告的監(jiān)管權(quán)，廣告商和促銷人要對(duì)藥物療效負(fù)法律責(zé)任。就這樣FDA完全堵死了AMA發(fā)布藥物評(píng)價(jià)結(jié)果的渠道，F(xiàn)DA成為藥物評(píng)價(jià)的唯一官方機(jī)構(gòu)。

二、 藥物市場(chǎng)大清洗——藥物有效性評(píng)價(jià)（DESI 1966～1969）

（一）背景

發(fā)生于1960年的“沙利度胺”事件催生了美國(guó)的Kefauver-Harris法案。本著安全、有效的原則，Kefauver-Harris法案對(duì)新藥研究、開發(fā)、上市多做出了嚴(yán)格、科學(xué)的規(guī)定以及制定了相應(yīng)的審查和批準(zhǔn)程序。但是，如何處理1938年至1962年上市“老藥”是個(gè)令人棘手的問(wèn)題。根據(jù)1938年的法案，這些藥都沒(méi)有經(jīng)過(guò)“有效性”審查。Kefauver法案只是概念性地提出必須解決這4000個(gè)藥物有效性問(wèn)題，并授權(quán)FDA實(shí)施。但是具體由誰(shuí)負(fù)責(zé)，采取什么方式來(lái)解決這一問(wèn)題，卻是當(dāng)時(shí)大家都回避的問(wèn)題。

第一，因?yàn)檫@4000個(gè)藥物廣泛用于美國(guó)各個(gè)醫(yī)療單位和個(gè)人，開啟有效性評(píng)價(jià)有可能引發(fā)大面積的藥物下架，會(huì)不會(huì)造成治療上的混亂和無(wú)序？第二，當(dāng)時(shí)FDA大量的人力資源在應(yīng)付調(diào)查性新藥（IND）和新藥申請(qǐng)（NDA），抽不出多少人來(lái)進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)。除了人力資源有限，F(xiàn)DA雇員本身的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和能力也不足以評(píng)價(jià)如此之多且正在使用的藥物，其中有些是常用的藥物。第三，按各州的法律，藥物退市要經(jīng)過(guò)聽證。4000個(gè)藥，4000個(gè)聽證，那是不可能完成的任務(wù)。所以在這個(gè)問(wèn)題上，時(shí)任FDA局長(zhǎng)Larrick（1953～1966）對(duì)制藥商采取了妥協(xié)態(tài)度，除了要求制藥商在1964年4月17日前提交“藥物有效性證據(jù)”（substantial evidence of effectiveness） 之 外，幾乎什么都沒(méi)做。

用1962年的Kefavuer新法規(guī)評(píng)價(jià)1962之前上市的藥物，F(xiàn)DA有三個(gè)潛在的政治風(fēng)險(xiǎn)：

（1）“無(wú)效藥物”由誰(shuí)來(lái)發(fā)布？會(huì)引起治療混亂嗎？

（2）FDA 人手不夠，技術(shù)上也做不了，那么由誰(shuí)來(lái)做？

（3）退市權(quán)不在FDA手里，凡是退市就面臨打官司，如何做。

這三個(gè)問(wèn)題是純粹的政治和法律問(wèn)題，所以新上任的局長(zhǎng)必須用政治和法律手段解決之。

（二）過(guò)程

1966年6月，James Goddard就 任FDA局長(zhǎng)（1966～1968）。有著極大抱負(fù)的Goddard決心要解決擺在FDA面前的最大難題：開啟1962之前上市藥物（約4000個(gè)）的有效性評(píng)估，宣布開始DESI（Drug Efficacy Study Initiative）。Goddard 首先和美國(guó)國(guó)家科學(xué)院（NAS）、國(guó)家學(xué)術(shù)理事會(huì)（NRC）簽訂了合同，由國(guó)家級(jí)科學(xué)家按照學(xué)科對(duì)1962年前上市的藥物做出有效性報(bào)告。同時(shí)，要求制藥商在1967年1月14日前提交藥物有效性證據(jù)。來(lái)自科學(xué)院的180位科學(xué)家分成30個(gè)課題組開始工作。他們審查和評(píng)估的依據(jù)是：

（1）制藥商提供的藥物簡(jiǎn)報(bào)；

（2）制藥商提供的補(bǔ)充性有效證據(jù)；

（3）FDA文檔；

（4）已有相關(guān)文獻(xiàn)。

Goddard以其無(wú)比的智慧和大無(wú)畏的勇氣開啟人類藥物史的一次革命，同時(shí)樹立了很多敵人。只可惜，1968年由于Goddard 對(duì)兒童用大麻發(fā)表了不當(dāng)言論而辭去了局長(zhǎng)職務(wù)，由他推薦的Jey繼任局長(zhǎng)。截至1969年4月15日，NAS/NRC寫出了有關(guān)4349個(gè)藥物的2824份報(bào)告。FDA并沒(méi)有馬上公布這些報(bào)告，而是先由FDA的工作人員消化這些報(bào)告，按照?qǐng)?bào)告把藥物分為四類：

（1）effective 有效；

（2）probably effective 可能有效；

（3）possible effective 可疑有效；

（4）ineffective 無(wú)效。

有效藥物（1）列入DESI 表，可能有效的（2）補(bǔ)充數(shù)據(jù)后列入DESI表，可疑有效（3）補(bǔ)充數(shù)據(jù)或退市，無(wú)效藥物（4）退市。

FDA從1968年開始逐步在“聯(lián)邦公告 ”（Federal Register） 上 公 布 評(píng) 價(jià) 結(jié) 果。1969年到1970年大批藥物的評(píng)價(jià)結(jié)果公布，DESI轉(zhuǎn)入了實(shí)施階段（Drug Efficacy Study Implementation）。 隨 著 Federal Register不 斷公布DES報(bào)告，無(wú)效藥物開始退市，矛盾爆發(fā)了。制藥商和美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)AMA聯(lián)手向FDA發(fā)難。1969年 FDA拿 Upjohn的 Panalba（ 四環(huán)素和新霉素組合）開刀，擬將組合抗菌素類藥物驅(qū)逐出市場(chǎng)，但是遇到了Upjohn的頑強(qiáng)抵抗。Upjohn認(rèn)為FDA沒(méi)有藥物退市決定權(quán)，藥物退市必須經(jīng)過(guò)國(guó)會(huì)聽證。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)（AMA）站在Upjohn一邊，認(rèn)為“美國(guó)醫(yī)生的自由用藥權(quán)”不能侵犯，甚至當(dāng)時(shí)FDA的頂頭上司——美國(guó)健康教育和福利局長(zhǎng)Finch要求FDA放水Panalba。FDA新任局長(zhǎng)Ley不惜與自己的老板反目，也要將Panalba驅(qū)逐出美國(guó)市場(chǎng)。官司一直打到美國(guó)最高法院，美國(guó)最高法院駁回了Upjohn 的申訴，并修改了CFR21，給予了FDA藥物退市權(quán)。從此，F(xiàn)DA徹底將臨床使用了多年的組合抗菌素逐出美國(guó)市場(chǎng)。但此事過(guò)后不久，Ley還是被迫辭去FDA局長(zhǎng)的職務(wù)。

（三）結(jié)果

截至1984年《藥物價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期補(bǔ)償法案》頒布，美國(guó)FDA與美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、美國(guó)學(xué)術(shù)理事會(huì)合作，通過(guò)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，專家評(píng)議，臨床試驗(yàn)相結(jié)合的方法，評(píng)價(jià)了3443個(gè)藥物，其中：2252個(gè)有效，1015個(gè)無(wú)效，167個(gè)未定。

由于1984年的Hatch-Waxman法制定了仿制藥的新規(guī)則，從1966年開始的歷時(shí)18年的美國(guó)藥效性評(píng)價(jià)DESI很好地解決了“新法規(guī)”管理“老藥”的難題，并使之與1984年法規(guī)銜接。DESI評(píng)價(jià)的藥物數(shù)量之多，用人之多，占用的資源之多，利益對(duì)抗之復(fù)雜，在當(dāng)時(shí)都是前所未有的。

（四）要素解析

1、“無(wú)效藥物”的結(jié)論由誰(shuí)來(lái)做，怎么做？

聰明的Goddard把它交給了美國(guó)科學(xué)院和美國(guó)學(xué)術(shù)理事會(huì)（NAS/NRC），由美國(guó)最高地位的科學(xué)家提交藥效性評(píng)估報(bào)告，以取信于民。同時(shí)解決了FDA資源不足和技術(shù)能力欠缺的問(wèn)題。

2、FDA對(duì)NAS/NRC的報(bào)告再評(píng)估

控制評(píng)估報(bào)告出臺(tái)的時(shí)間、數(shù)量和范圍便于各利益方和FDA逐步適應(yīng)、調(diào)整DESI過(guò)程。將評(píng) 估（Drug Efficacy Study Initiative， 1966） 和實(shí) 施（Drug Efficacy Study Implementation，1969）分為兩步走，給市場(chǎng)和企業(yè)改錯(cuò)的機(jī)會(huì)和時(shí)間。也給FDA自己提升水平，改正錯(cuò)誤，調(diào)節(jié)利益的時(shí)間和空間。

3、聯(lián)邦公告

在“聯(lián)邦公告”上分批公布藥物評(píng)估結(jié)果更彰顯了藥效學(xué)評(píng)價(jià)（DESI）的法律性和強(qiáng)制性。

4、敲山震虎

一開始就抓住最有影響力的典型藥物，拿大公司開刀，致使人們相信FDA實(shí)施藥物有效性評(píng)價(jià)（DESI）的堅(jiān)定性，斷掉劣質(zhì)藥的生存幻想。例如：1968年1月，F(xiàn)DA就在“聯(lián)邦公告”宣布“生物黃酮素”（Bioflavonoids 維生素P）退市。之所以選擇生物黃酮素，一是用藥廣泛，二是Bioflavonoids 背后是制藥巨頭Abbott，Bristol-Myers和Merck。經(jīng)過(guò)激烈的國(guó)會(huì)聽證，以FDA勝利，“生物黃酮素”退市告終。

5、借用法律訴訟得到藥物退市權(quán)

打贏Panalba的官司，擊敗Upjohn制藥公司（Upjohn是當(dāng)時(shí)美國(guó)前十大制藥公司之一，后來(lái)被輝瑞收購(gòu)），使法官、陪審員，甚至民眾都相信FDA有能力獨(dú)立判斷藥物退市，而不需要聽證。因?yàn)檫@一案例，改變了美國(guó)藥物退市需要法院聽證的制度，美國(guó)最高法院將藥物退市權(quán)交給了FDA。

美國(guó)1966年～1969年的藥物有效性評(píng)價(jià)（DESI）彰顯了科學(xué)與法律相互協(xié)調(diào)和相互支持的重要性?？茖W(xué)支持了立法和執(zhí)法，而法律又維護(hù)了科學(xué)。

三、 嚴(yán)格執(zhí)法 以儆效尤

2011年，F(xiàn)DA查 出 了 印 度Ranbaxy生產(chǎn)Lipitor（通用名阿托伐他?。┑墓S存在數(shù)據(jù)真實(shí)性（Data Integrity）（修改報(bào)給FDA的數(shù)據(jù)）和GMP問(wèn)題。Ranbaxy剛剛挑戰(zhàn)了默克的Lipitor專利，拿到了180天獨(dú)占權(quán)，為了Lipitor的生產(chǎn)和銷售，Ranbaxy對(duì)FDA百依百順，并且，在2012年向FD提交了預(yù)算為5億美元的整改計(jì)劃。但是FDA不依不饒，把Ranbaxy告到了美國(guó)司法部（因?yàn)镽anbaxy在美國(guó)的工廠也被查出問(wèn)題）。 美國(guó)司法部（DOJ）做出判決， 要 求Ranbaxy實(shí) 施“Data Integrity” 法規(guī)，直到FDA認(rèn)為達(dá)標(biāo)為止。美國(guó)司法部還要求Ranbaxy必須雇傭完全獨(dú)立的第三方，并且是“Data Integrity”的專家對(duì)Ranbaxy的整改進(jìn)行審計(jì)，而且FDA還要對(duì)專家審計(jì)結(jié)果再審計(jì)。FDA提出了55條整改意見(jiàn)，Ranbaxy花巨資請(qǐng)了美國(guó)的顧問(wèn)， FDA又要求Ranbaxy雇傭“Data Integrity”專家和GMP專家到現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督整改。總之，Ranbaxy怎么做也滿足不了FDA的要求。結(jié)果FDA撤銷Ranbaxy的27個(gè)ANDA，并要求Ranbaxy對(duì)其在美國(guó)和印度的工廠做出徹底的改 變（to make fundamental changes to points in the US and India）。2013年 美 國(guó) 司 法 部 判決Ranbaxy虛假陳述，cGMP違規(guī)，對(duì)FDA數(shù)據(jù)欺詐，罰款5億美元。2014年走投無(wú)路的Ranbaxy賣給了印度的太陽(yáng)制藥（引自：Justice News justice.gov May 13, 2013）。

如此嚴(yán)厲的監(jiān)管給美國(guó)制藥工業(yè)帶來(lái)了什么？在FDA近似苛刻的監(jiān)管之下，美國(guó)的制藥工業(yè)衰退了嗎？

表2 .FDA對(duì)制藥巨頭超出說(shuō)明書促銷開出的罰單

嚴(yán)厲的監(jiān)管成就強(qiáng)大的產(chǎn)業(yè)

一、 FDA與企業(yè)的關(guān)系

有人把美國(guó)制藥企業(yè)和FDA的關(guān)系形象地描 述 為“A Marriage Not Made in Heaven”，直譯為“非天堂之作的婚姻”（引自: BY ANHUSA Oct. 15, 2013 ）。我覺(jué)得更好的譯法是“婚配冤家”。

從FDA成立之日起到20世紀(jì)90年代，F(xiàn)DA一直與美國(guó)的制藥工業(yè)進(jìn)行著監(jiān)管責(zé)任與商業(yè)利益的博弈。尤其是到20世紀(jì)60至70年代，在Kefauver-Harris修正案實(shí)施受阻的年代，F(xiàn)DA內(nèi)部的政治家和國(guó)會(huì)的代言人公開宣稱：FDA的監(jiān)管追求和制藥企業(yè)的逐利性存在著不可調(diào)和的對(duì)立，而二者的利益平衡點(diǎn)，唯有高質(zhì)量的藥物。

110年來(lái)，F(xiàn)DA一直刻意與制藥企業(yè)保持距離。就執(zhí)法而言，F(xiàn)DA的這種刻意比較容易被民眾所接受。不過(guò)，由于美國(guó)執(zhí)政黨派的變更（民主黨傾向于FDA強(qiáng)化藥物監(jiān)管，共和黨傾向于放松監(jiān)管），也曾強(qiáng)迫FDA與制藥企業(yè)進(jìn)行“蜜月期”合作（friendly business），F(xiàn)DA也曾經(jīng)試圖放松對(duì)制藥企業(yè)的監(jiān)管。但是，這種蜜月期很快就遭遇了社會(huì)輿論的強(qiáng)烈譴責(zé)和來(lái)自FDA內(nèi)部的抵制（FDA的審查員為此把時(shí)任FDA局長(zhǎng)告到了法院）。所以110年來(lái)，F(xiàn)DA與企業(yè)的關(guān)系主線還是監(jiān)管與被監(jiān)管。

1938年的FDCA和1962年的Kefauver-Harris修正案之后，由于監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的提高，美國(guó)的制藥企業(yè)經(jīng)常與FDA對(duì)簿公堂。但是，美國(guó)制藥工業(yè)卻在與FDA的爭(zhēng)斗中得到了快速的發(fā)展。后來(lái)制藥企業(yè)逐步認(rèn)識(shí)到，監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)本身可以構(gòu)成企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力，可以排斥弱勢(shì)企業(yè)的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)。于是，更多的藥企從與FDA的對(duì)抗轉(zhuǎn)為與FDA的合作。客觀地講，即便在1938年FDCA頒布時(shí)，在大多數(shù)企業(yè)恐慌，畏懼，反抗的同時(shí)，仍然有一部分企業(yè)家贊同F(xiàn)DA的舉措。例如，亨氏食品的創(chuàng)建人Henry J.Heinz就公開支持聯(lián)邦政府對(duì)食品和藥品監(jiān)管，他認(rèn)為這有助于民眾對(duì)產(chǎn)業(yè)的信心重塑。創(chuàng)建施貴寶公司的Edward Robinson Squibb博士、創(chuàng)立雅培公司的Wallace Calvin Abbott都對(duì)FDA的藥物監(jiān)管給予了很高評(píng)價(jià)。例如，曾任Genetech總裁G.KirkRaab就認(rèn)為，在美國(guó)，制藥公司總裁的主要工作就是配合FDA，保持與FDA的良好溝通是每一個(gè)制藥企業(yè)的生命線。Raab在Abbott任總裁時(shí)，其手下幾個(gè)高管由于經(jīng)常抱怨FDA而遭其解雇。

1992年，美國(guó)制藥企業(yè)抱怨FDA工作效率太低，藥物審批太慢，而FDA則向國(guó)會(huì)陳述資源緊張，人手短缺。于是，國(guó)會(huì)通過(guò)了處方藥申請(qǐng)繳費(fèi)法案（PDUFA），同意FDA向申請(qǐng)人收取費(fèi)用，此費(fèi)用專款專用，只能用于提高新藥審批效率，同時(shí)也規(guī)定了FDA必須答復(fù)藥物申請(qǐng)的時(shí)間限制。這樣除了國(guó)會(huì)外，制藥企業(yè)也成了FDA的撥款人。

現(xiàn)在FDA和美國(guó)制藥企業(yè)的關(guān)系維持著一種很良性的互動(dòng)關(guān)系。這些年，即便有藥害事件發(fā)生或者有新的法規(guī)變更，F(xiàn)DA與企業(yè)更多的是溝通，已經(jīng)沒(méi)有了當(dāng)年彼此之間的咄咄逼人和尖酸刻薄。

二、 美國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展

美國(guó)制藥工業(yè)在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)的成就有目共睹。歐洲是現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)源地，也是美國(guó)制藥的傳授人。從20世紀(jì)60年代美國(guó)制藥崛起，到80年代美國(guó)制藥對(duì)歐洲制藥全面趕超，再到今天無(wú)論是美國(guó)的藥物研發(fā)水平還是新藥上市數(shù)量和藥物銷售的世界占有率已經(jīng)把歐洲甩在了身后，美國(guó)已經(jīng)成為世界醫(yī)藥的霸主。如果要找出其中的差別，唯一就是美國(guó)有一個(gè)FDA！

前文已經(jīng)比較詳細(xì)的描述了FDA110年變化過(guò)程，F(xiàn)DA從當(dāng)初成立不足20人，隸屬于美國(guó)農(nóng)業(yè)部的一個(gè)小小實(shí)驗(yàn)室，發(fā)展成為今天有著近17,000雇員，監(jiān)管著占美國(guó)GDP 1/4經(jīng)濟(jì)的強(qiáng)大政府機(jī)構(gòu)。110年前美國(guó)成立FDA初衷不過(guò)是為了對(duì)付“假藥”和“食品摻假”，但到后來(lái)FDA承擔(dān)了藥物安全，藥物有效的責(zé)任，直到成為美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管者和引領(lǐng)者。FDA的雇員總數(shù)比其他發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)藥物監(jiān)管人員的總數(shù)還要多。FDA僅藥審中心CDER就接近6000名雇員。FDA的監(jiān)管法規(guī)和文件接近11000頁(yè)。如此強(qiáng)大的監(jiān)管，引領(lǐng)著美國(guó)制藥工業(yè)由弱到強(qiáng)。

美國(guó)成為世界制藥霸主的過(guò)程已有很多文章描述。為說(shuō)明這一過(guò)程，本文僅把從1974年到2017年世界制藥15強(qiáng)、20強(qiáng)的變化，以銷售額為指標(biāo)，列表如下。

表3 . 1974年～2005年全球制藥15強(qiáng)排名及藥物銷售額

資料來(lái)源：根據(jù)Report 2009 by Arthur Daemmrich，Harvard Business School 數(shù)據(jù)整理

表4 . 2017年全球制藥20強(qiáng)排名及銷售額

如果把表3、表4的數(shù)據(jù)與FDA的人員擴(kuò)張、經(jīng)費(fèi)擴(kuò)張，權(quán)力擴(kuò)張相聯(lián)系，可以推論：正是FDA的“嚴(yán)厲監(jiān)管”，成就了美國(guó)制藥的“強(qiáng)大產(chǎn)業(yè)”！

三、 美國(guó)制藥協(xié)會(huì)的更名軼事

最能說(shuō)明FDA重塑美國(guó)制藥工業(yè)的例子莫過(guò)于美國(guó)制藥協(xié)會(huì)的更名過(guò)程。美國(guó)制藥協(xié)會(huì)成立于1958年，是美國(guó)最具影響力的制藥工業(yè)的協(xié)調(diào)者和組織者。其原來(lái)的名稱為“Pharmaceutical Manufactures Association”， 簡(jiǎn) 稱“PMA”。1962年Kefauver-Harris法案之后，美國(guó)制藥工業(yè)經(jīng)歷了大約20年極為艱難的轉(zhuǎn)型過(guò)程。PMA代表制藥業(yè)公開抱怨，指責(zé)FDA監(jiān)管給制藥工業(yè)帶來(lái)的困難。PMA在多次演講和文章中使用的詞匯生動(dòng)地描述了當(dāng)時(shí)制藥工業(yè)的困惑與艱難：“藥物研究是個(gè)無(wú)法完成的生意（The Unfinished Business of Drug Research）”， 是“ 科 學(xué) 的 兩難（ the Dilemma of Science）”, 制藥行業(yè)是“艱辛的路程（Painstaking Road）”, 是“十分危險(xiǎn)的生意（this is very risky business）”等等。

但是到了1994年，PMA不僅不再抱怨“科學(xué)的困惑”和“艱辛的路程”，反而為了強(qiáng)調(diào)美國(guó)制藥工業(yè)對(duì)科學(xué)研究的投入和迷戀，主動(dòng)把“美國(guó)制藥協(xié)會(huì)”的名字改成“美國(guó)制藥研究和制造商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufactures of America） ”， 簡(jiǎn) 稱 PhRMA。PhRMA的含義也真實(shí)地反映了美國(guó)制藥實(shí)際上已經(jīng)成為以科學(xué)研究為主導(dǎo)的一門生意，一個(gè)行業(yè)，而不是簡(jiǎn)單的產(chǎn)品制造。美國(guó)制藥協(xié)會(huì)的更名和態(tài)度轉(zhuǎn)變具體地反映了FDA通過(guò)“嚴(yán)厲的監(jiān)管成就強(qiáng)大的產(chǎn)業(yè)”這一歷史過(guò)程。

綜上所述，無(wú)論1906年成立FDA的初衷是什么，但是110年來(lái)，尤其是1962年之后，F(xiàn)DA的監(jiān)管領(lǐng)先促進(jìn)了美國(guó)制藥工業(yè)的技術(shù)領(lǐng)先，這或許是不爭(zhēng)的事實(shí)。

比較有意思的是，特朗普就任美國(guó)總統(tǒng)以前公開指責(zé)，由于FDA苛刻的法規(guī)和官僚的審查體系，造成藥物的高價(jià)格。其信誓旦旦的要對(duì)FDA大開殺戒，提出把FDA的法規(guī)砍掉一大半，要給予制藥企業(yè)更多地自由經(jīng)營(yíng)的權(quán)利。特朗普就任總統(tǒng)后，很快就召集了15家制藥企業(yè)的負(fù)責(zé)人到白宮會(huì)談。令人意外的是，大多數(shù)制藥企業(yè)并不贊成FDA降低監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，也不支持總統(tǒng)修改藥物監(jiān)管法律。他們認(rèn)為，降低審核標(biāo)準(zhǔn)，意味著降低藥品的聲譽(yù)度，意味著藥品質(zhì)量的降低和藥品價(jià)格的降低。FDA儼然已經(jīng)成為美國(guó)制藥的第一品牌，已經(jīng)成為美國(guó)制藥稱霸世界的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

FDA，一個(gè)被監(jiān)管者都不愿意傷害的監(jiān)管部門！

20世紀(jì)90年代，由于加拿大實(shí)施藥物價(jià)格管制，原創(chuàng)藥價(jià)比美國(guó)便宜，很多美國(guó)人到加拿大和墨西哥購(gòu)買藥品。這場(chǎng)風(fēng)波叫作“drug re-import”。為此國(guó)會(huì)專門聽證，想解決這一問(wèn)題。在聽證會(huì)上，一向以保守著稱，喜歡批評(píng)FDA的共和黨議員在辯論時(shí)，要求制止“藥物再進(jìn)口”的理由竟然是“加拿大的藥物沒(méi)有經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)”。而民主黨議員則要求在“煙草制品管制法”中引入FDA新藥審批的工作方式和工作程序。

FDA的形象和權(quán)力已經(jīng)到了無(wú)人撼動(dòng)的地步！

結(jié)語(yǔ)

為了說(shuō)明FDA對(duì)美國(guó)制藥的監(jiān)管作用，本文給予了FDA太多的贊揚(yáng)，其實(shí)，110年來(lái)FDA也曾經(jīng)背負(fù)過(guò)很多罵名，也曾經(jīng)批準(zhǔn)過(guò)很多對(duì)民眾造成了傷害的藥物，也曾大批召回FDA自己批準(zhǔn)的藥物。在艾滋病爆發(fā)時(shí)，由于FDA對(duì)進(jìn)口藥物的管制，使得很多艾滋病人無(wú)藥可用，處境悲慘，為此遭到了媒體、團(tuán)體尤其是艾滋病人的強(qiáng)烈攻擊（好萊塢拍成了電影《達(dá)拉斯買家俱樂(lè)部（Dallas Buyers Club）》）。由于FDA遲遲不批準(zhǔn)新型降膽固醇藥入市，美國(guó)報(bào)紙攻擊說(shuō)FDA手上有血，每天殺死幾百，上千美國(guó)人。1989年的FDA仿制藥腐敗案，幾乎毀掉了美國(guó)仿制藥。

有人說(shuō)FDA是現(xiàn)代制藥的奠基人和領(lǐng)導(dǎo)者，也是有人說(shuō)FDA是制藥商的同謀和助手；有人說(shuō)FDA是美國(guó)健康的衛(wèi)士，也有人說(shuō)FDA是藥物價(jià)格的推手；奧巴馬總統(tǒng)在卸任前給予FDA極高的褒獎(jiǎng)，特朗普總統(tǒng)則在就任前把FDA說(shuō)的一無(wú)是處……1,000個(gè)人眼中有1,000個(gè)FDA。