吳昆鵬，陳瑩，游曉星，黃治家，言彩紅

（1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 衡陽(yáng)421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，湖南 衡陽(yáng)421001；3.南華大學(xué) 微生物研究所，湖南 衡陽(yáng) 421001）

腸功能損傷是膿毒血癥的一個(gè)關(guān)鍵特征。目前研究表明，小腸在膿毒血癥的病理生理過(guò)程中起中心作用，并且稱(chēng)為全身性炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素[1]。重癥患者常見(jiàn)腸道屏障功能紊亂及其引起的細(xì)菌易位，其在膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2-3]。此外，研究表明，危重疾病進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征與腸道通透性增加有關(guān)[4]。如何預(yù)防或改善炎癥性腸道屏障功能障礙是膿毒血癥基礎(chǔ)和臨床研究的重要方向。燕麥β-葡聚糖（oat β-glucan, Oglu）對(duì)腸道功能的保護(hù)作用已得到廣泛認(rèn)可，本研究將其引入膿毒血癥動(dòng)物模型，觀察Oglu是否可以減輕膿毒血癥大鼠的小腸損傷，并探索其潛在的作用機(jī)制

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

50只SD雄性大鼠，8周齡，體重250～300 g，實(shí)驗(yàn)前禁食24 h，飲水不限。由南華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供[許可證號(hào)：SYXK（湘）2015～0001]。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（10只），膿毒血癥組（20只），Oglu組（20只）。實(shí)驗(yàn)前均適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d。膿毒血癥組和Oglu組以改良盲腸結(jié)扎穿孔法（cecal ligation and puncture, CLP）復(fù)制膿毒血癥模型[5]。

1.2 主要試劑

Oglu（南通振華生物工程有限公司），細(xì)胞總蛋白提取試劑盒（美國(guó)Thermo Scientific公司），β-連環(huán)蛋白（β-catenin）多克隆抗體（ab6302）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13, MMP-13）多克隆抗體（ab39012）、T細(xì)胞因子（T cell factor-4, TCF-4）多克隆抗體（ab130014）、低氧誘導(dǎo)因子 -1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α）單克隆抗體（ab463）購(gòu)自美國(guó)Abcam公司，RevertAidTMFirst strand cDNA Synthesis Kit（立陶宛Fermentas公司），Trizol（美國(guó) Invitrogen公司），SYBGreen PCR Mix（瑞士Roche Applied Science公司），酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）試劑盒（上海Dakewe Biotech公司）。

1.3 CLP模型的復(fù)制

對(duì)照組未做任何處理，膿毒血癥組和Oglu組復(fù)制膿毒血癥模型。將大鼠用40 mg/kg水合氯醛麻醉，在腹壁切開(kāi)2 cm腹中線(xiàn)切口以暴露盲腸，用18號(hào)針刺穿2次。通過(guò)穿刺傷口擠出少量的盲腸內(nèi)容物后，封閉手術(shù)切口。給予0.9%無(wú)菌鹽水溶液，按24 ml/kg體重進(jìn)行液體復(fù)蘇。參照文獻(xiàn)[6]，Oglu組采用中劑量高分子量Oglu（3%，1 000 mg/kg）。Oglu組大鼠經(jīng)口灌胃Oglu溶液，膿毒血癥組和對(duì)照組大鼠喂養(yǎng)等量糖鹽水。

1.4 ELISA

在Oglu或糖鹽水灌胃后12和24 h收集全血。按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，測(cè)量血清白細(xì)胞介素 -6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和降鈣素原（Procalcitonin,PCT）的濃度。

1.5 蘇木精-伊紅染色法

分別于實(shí)驗(yàn)12和24 h各處死大鼠5只，手術(shù)切除空腸組織標(biāo)本，固定、石蠟包埋，用蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining, HE）染色。在光學(xué)顯微鏡下觀察切片，空洞黏膜損傷的病理評(píng)分參照文獻(xiàn)[7]。盲法測(cè)定：0級(jí)，正常黏膜和絨毛；1級(jí)，上皮間隙增大，血管堵塞；2級(jí)，上皮間隙明顯擴(kuò)大，上皮和固有層分離；3級(jí)，黏膜上皮和部分絨毛尖端剝落；4級(jí)，絨毛脫落，固有層和擴(kuò)張血管暴露；5級(jí)，固有層顯示分解，出血和潰瘍。

1.6 PCR和Western blot檢測(cè)

采用Trizol提取小腸黏膜組織RNA，紫外分光光度計(jì)檢測(cè)RNA完整性及純度，以1μg總RNA為模板進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，生成cDNA，具體步驟參照Fermentas RNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明書(shū)。獲得的RNA置于-70℃冰箱備用。同時(shí)采用RIPA裂解液提取小腸組織總蛋白。用PCR、Western blot檢測(cè)各組小腸組織中HIF-1α、β-catenin、TCF-4、MMP-13表達(dá)的變化。HIF-1α引物序列：5′-CTGGATGCTGGTGATTTAG AGTTCAAACTGAGTCAATCCCA-3′；β-catenin引物序列：5′-ATGGGTAGGGCAAATCAGTAAGAGGTA AGCATCGTATCACAGCAGGTTAC-3′；TCF-4引物序列：5′ -CGAGTGCACGTTGAAAGAAAATGTGAAGCT GTCGCTCCTT-3′；MMP-13引物序列：5′-GCCTTC CTCTTCTTGAGCTGTTGGACCACTTGAGAGTTCG-3′；β-actin引物序列：5′-GATATCGCCGCGCTCGTCG TCGGCTGGGGTGTTGAAGGTCTC-3′。取蛋白樣品與上樣緩沖液混合煮沸變性，電泳分離，轉(zhuǎn)至聚偏氟乙烯膜，室溫下加入脫脂奶粉封閉，分別加入HIF-1α單克隆抗體、β-catenin多克隆抗體、TCF4多克隆抗體、MMP-13多克隆抗體，室溫下孵育過(guò)夜，在ECL化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)上顯影。所有實(shí)驗(yàn)程序經(jīng)南華大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SSPS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠小腸黏膜病理學(xué)變化

不同時(shí)間的病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，對(duì)照組均無(wú)腸黏膜損傷（見(jiàn)圖1A、B）。然而，膿毒血癥組上皮細(xì)胞間隙增大，絨毛上皮細(xì)胞和隱窩細(xì)胞數(shù)量減少，絨毛上皮排列紊亂，部分絨毛尖端溢出（見(jiàn)圖1C、D）。相比之下，Oglu組上皮細(xì)胞間隙僅在少數(shù)區(qū)域擴(kuò)大，隱窩上皮細(xì)胞豐富（見(jiàn)圖1E、F）。

圖1 各組大鼠不同時(shí)間的空腸組織病理學(xué)變化 （HE×100）

2.2 各組血清PCT、IL-6及TNF-α水平

對(duì)照組12h與24 h的血清PCT、IL-6及TNF-α水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組12和24 h血清PCT水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=143.967和 101.891， 均P=0.000）。3組 12和24 h血清IL-6水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=176.123和164.105，均P=0.000）。3組12和24 h血清TNF-α水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=499.941和217.978，均P=0.000）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，膿毒血癥組12和24 h血清PCT、IL-6及TNF-α水平高于其他組（P＜0.05）。見(jiàn)表1和圖2。

2.3 各組大鼠腸損傷評(píng)分比較

對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組大鼠12和24 h腸損傷評(píng)分比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，12 h時(shí)，膿毒血癥組和Oglu組腸損傷評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）；24 h時(shí)，膿毒血癥組腸損傷評(píng)分高于Oglu組和對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2和圖3。

2.4 Oglu對(duì)膿毒血癥大鼠HIF-1α表達(dá)的影響

對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組大鼠腸黏膜組織中HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，Oglu組HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組和膿毒血癥組（P＜0.05）。見(jiàn)表3和圖4。

表1 各組大鼠不同時(shí)間血清PCT、IL-6及TNF-α水平比較（n =5，±s）

表1 各組大鼠不同時(shí)間血清PCT、IL-6及TNF-α水平比較（n =5，±s）

組別 PCT/（ng/ml） IL-6/（ng/L） TNF-α/(μg/L)對(duì)照組12 h 8.28±0.47 23.74±1.25 17.98±1.13 24 h 8.28±0.47 23.74±1.25 17.98±1.13 t值 0.000 0.000 0.000 P值 1.000 1.000 1.000膿毒癥組12 h 31.50±3.46 63.98±5.98 79.58±5.46 24 h 29.54±3.83 77.50±7.75 85.58±9.06 t值 0.526 0.837 3.174 P值 0.489 0.387 0.113組別 PCT/（ng/ml） IL-6/（ng/L） TNF-α/(μg/L)Oglu組12 h 20.50±1.37 56.60±1.34 70.42±1.45 24 h 19.16±1.33 64.52±3.21 75.26±2.82 t值 0.035 7.190 2.707 P值 0.857 0.028 0.139

圖2 各組大鼠不同時(shí)間的血清炎癥指標(biāo)比較 （n =5，±s）

表2 各組大鼠不同時(shí)間腸損傷評(píng)分比較（n =5，分，±s）

表2 各組大鼠不同時(shí)間腸損傷評(píng)分比較（n =5，分，±s）

組別 12 h腸損傷評(píng)分 24 h腸損傷評(píng)分 t值 P值對(duì)照組 0.20±0.01 0.30±0.02 0.030 0.868膿毒血癥組 1.74±0.39 2.88±0.57 0.503 0.498 Oglu組 1.24±0.38 1.50±0.48 0.122 0.736 F值 30.826 45.412 P值 0.000 0.000

圖3 各組大鼠不同時(shí)間的腸損傷評(píng)分比較 （n =5，±s）

表3 各組大鼠腸黏膜組織中HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

表3 各組大鼠腸黏膜組織中HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

注：?與Oglu組比較，P ＜0.05

組別 HIF-1α mRNA HIF-1α蛋白對(duì)照組（n =10） 0.900±0.100? 0.112±0.013?膿毒血癥組（n =20） 1.240±0.305? 0.232±0.024?Oglu組（n =20） 2.940±0.568 0.436±0.059 F值 42.061 94.258 P值 0.000 0.000

圖4 各組大鼠腸黏膜組織中HIF-1α蛋白的表達(dá)

2.5 實(shí)驗(yàn)前后各組Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)

2.5.1 β-catenin 對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組大鼠腸黏膜組織中β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，膿毒血癥組β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組和Oglu組（P＜0.05）。見(jiàn)表 4和圖 5。

表4 各組大鼠腸黏膜組織中β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

表4 各組大鼠腸黏膜組織中β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

注：?與Oglu組比較，P ＜0.05

組別 β-catenin mRNA β-catenin蛋白對(duì)照組（n =10） 0.060±0.012? 1.080±0.130?膿毒血癥組（n =20） 0.291±0.052 3.140±0.643 Oglu組（n =20） 0.124±0.018? 1.960±0.114?F值 67.659 36.176 P值 0.000 0.000

圖5 各組大鼠腸黏膜組織中β-catenin蛋白的表達(dá)

2.5.2 TCF-4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活后，可進(jìn)一步活化核轉(zhuǎn)錄因子TCF-4。對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組大鼠腸黏膜組織中TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，膿毒血癥組TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組和Oglu組（P＜0.05）。見(jiàn)表 5和圖 6。

表5 各組大鼠腸黏膜組織中TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

表5 各組大鼠腸黏膜組織中TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

注：?與膿毒血癥組比較，P ＜0.05

組別 TCF-4 mRNA TCF-4蛋白對(duì)照組（n =10） 0.001±0.001? 1.068±0.094?膿毒血癥組（n =20） 0.105±0.082 2.880±0.630 Oglu組（n =20） 0.010±0.003? 1.980±0.259?F值 7.371 26.036 P值 0.008 0.000

圖6 各組大鼠腸黏膜組織中TCF-4蛋白的表達(dá)

2.5.3 MMP-13 對(duì)照組、膿毒血癥組、Oglu組大鼠腸黏膜組織中MMP-13 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，膿毒血癥組MMP-13 mRNA和蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組和Oglu組（P＜0.05）。見(jiàn)表 6和圖 7。

表6 各組大鼠腸黏膜組織中MMP-13 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

表6 各組大鼠腸黏膜組織中MMP-13 mRNA和蛋白表達(dá)水平比較 （±s）

注：?與膿毒血癥組比較，P ＜0.05

組別 MMP-13 mRNA MMP-13蛋白對(duì)照組（n =10） 0.100±0.016? 1.020±0.084?膿毒血癥組（n =20） 0.530±0.050 2.720±0.349 Oglu組（n =20） 0.318±0.019? 1.820±0.084?F值 222.25 79.779 P值 0.000 0.000

圖7 各組大鼠腸黏膜組織中MMP-13蛋白的表達(dá)

3 討論

日常生活中，燕麥對(duì)人體有很好的保健作用，對(duì)胃腸道有調(diào)節(jié)保護(hù)作用，但具體作用機(jī)制并不清楚。本研究采用燕麥中的主要有效成分β-葡聚糖進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探索其保護(hù)腸道的作用機(jī)制。首先，本研究觀察到Oglu能減輕膿毒血癥誘導(dǎo)的空腸病理改變，抑制炎癥反應(yīng)，如膿毒血癥模型大鼠中血清PCT、IL-6及TNF-α水平降低。進(jìn)一步探索Oglu保護(hù)空腸的分子機(jī)制，結(jié)果表明Oglu對(duì)炎癥細(xì)胞因子的抑制作用可能與上調(diào)HIF-1α表達(dá)，并調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)。

HIF-1α是人體組織中廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，常氧環(huán)境下在胞漿內(nèi)表達(dá)，但極不穩(wěn)定，很快降解（約5 min）。而在低氧環(huán)境下可抑制HIF-1α降解，從而引起其在胞內(nèi)積聚并轉(zhuǎn)位至胞核，在胞核內(nèi)與HIF-1β形成二聚體，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性，最終激活下游各種與細(xì)胞增殖分化相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄[8]?；A(chǔ)研究證實(shí)，HIF-1α是低氧環(huán)境中起細(xì)胞調(diào)控作用的關(guān)鍵基因，HIF-1α在細(xì)胞中表達(dá)增加可能對(duì)低氧誘導(dǎo)的病理生理過(guò)程產(chǎn)生積極影響，對(duì)缺血性疾病是有利的[9-11]。低氧能調(diào)節(jié)多信號(hào)途徑，增加自我更新，同時(shí)減少基質(zhì)MIAMI細(xì)胞的分化，減少細(xì)胞衰老和凋亡，這是人體在缺氧條件下自我修復(fù)的能力，HIF-1α表達(dá)上調(diào)就是這其中極為重要的一環(huán)[12]。膿毒血癥早期血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致血流重新分布，同時(shí)動(dòng)靜脈分流，胃腸黏膜血流減少，腸道缺血再灌注，腸黏膜屏障受損，是啟動(dòng)MODS的重要因素[13-15]。低氧刺激，膿毒血癥腸黏膜中HIF-1α表達(dá)上調(diào)，繼而引起有效的抗炎作用，在降低氧利用度的條件下限制組織損傷[16]。本研究結(jié)果表明，膿毒血癥組小腸組織中HIF-1α水平較對(duì)照組表達(dá)升高，使用Oglu后，膿毒血癥大鼠小腸組織中HIF-1α水平進(jìn)一步升高，與對(duì)照組和膿毒血癥組有差異。結(jié)果表明，Oglu能促進(jìn)低氧時(shí)腸黏膜細(xì)胞合成HIF-1α，其對(duì)HIF-1α的調(diào)控作用，可能是其發(fā)揮腸道抗缺血缺氧作用的關(guān)鍵機(jī)制之一。

Wnt通路是決定胚胎發(fā)育過(guò)程和成體組織細(xì)胞命運(yùn)的基本信號(hào)機(jī)制之一。在腸上皮中，該途徑調(diào)節(jié)腸干細(xì)胞的增殖。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Wnt通路在成體腸細(xì)胞的自我更新和分化中起關(guān)鍵作用[17-18]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要包括Wnt蛋白家族、β-連環(huán)蛋白及相關(guān)抑制因子，所謂經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子是β-連環(huán)蛋白[19]。許多研究顯示，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)參與腸發(fā)育和組織代謝，包括β-連環(huán)蛋白或Tcf4基因的遺傳消融或擴(kuò)散性細(xì)胞外Wnt信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的產(chǎn)生[20]。Wnt拮抗劑Dickkopf-1（Dkk1）在腸上皮中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)影響小腸中的增殖和隱窩-絨毛組織，由腺病毒遞送介導(dǎo)的Dkk1系統(tǒng)表達(dá)誘導(dǎo)小腸和結(jié)腸的快速變性[21-22]。Wnt/β-catenin是機(jī)體內(nèi)一條非常保守的信號(hào)通路，啟動(dòng)因子是Wnt蛋白，在無(wú)Wnt蛋白啟動(dòng)因子刺激時(shí)，β-catenin與APC、GSK-3β、Axin等組成復(fù)合體，β-catenin被磷酸化降解，因此無(wú)法啟動(dòng)所調(diào)控的靶基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)胞外信號(hào)激活Wnt時(shí)，Wnt蛋白和與跨膜受體卷曲蛋白的胞外區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致Axin-GSK3β-APC-β-catenin復(fù)合體瓦解，β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中增多，依靠濃度梯度改變，進(jìn)入核內(nèi)與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合，導(dǎo)致Wnt靶基因的表達(dá)，啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的增值、分化、代謝及凋亡[23]。因此，β-catenin和TCF-4是Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。Wnt/β-catenin通路過(guò)度激活可使小腸上皮細(xì)胞過(guò)度分化、成熟加速，同時(shí)也導(dǎo)致蛋白酶表達(dá)異常，而加速細(xì)胞外基質(zhì)降解，最終引起腸道功能紊亂甚至癌變[24]。本研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和Oglu組大鼠小腸組織中β-catenin、TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平較低，而膿毒血癥組β-catenin、TCF-4 mRNA和蛋白表達(dá)水平較高，表明Oglu可能通過(guò)下調(diào)Wnt/β-catenin/TCF-4通路，發(fā)揮對(duì)膿毒血癥小腸損傷的保護(hù)作用。MMP-13是Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要分子[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥組MMP-13 mRNA和蛋白表達(dá)水平較高，對(duì)照組和Oglu組大鼠小腸組織中MMP-13表達(dá)水平較低，這與β-catenin和TCF-4的表達(dá)趨勢(shì)一致，提示Oglu通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，發(fā)揮腸道保護(hù)作用。

綜上所述，本研究結(jié)果初步表明，膿毒血癥大鼠小腸損傷有HIF-1α和Wnt/β-catenin/TCF信號(hào)通路參與，低氧狀態(tài)下Oglu對(duì)HIF-1α的合成有促進(jìn)作用，對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路有一定的抑制作用，從而發(fā)揮對(duì)小腸保護(hù)作用。但依然存在許多問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明，如Oglu對(duì)HIF-1α的調(diào)節(jié)是否僅限于促進(jìn)合成，是否對(duì)HIF-1α的氧依賴(lài)蛋白降解過(guò)程也有影響，Oglu對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的其他靶基因的調(diào)節(jié)情況如何？這些還有待進(jìn)一步研究。