尹曉陽 曹 萌 王建華 季 沁

（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京210028）

結(jié)腸癌（colorectal carcinoma）是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居第三位[1]。2012年全世界估計有1 360 300例新發(fā)病例，且有683 900例死于結(jié)直腸癌[2]。目前中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為37.6/10萬，死亡率約為19.1/10萬[3]。結(jié)腸癌成為嚴重危害居民健康和社會發(fā)展的公共健康問題[4-7]。近年來臨床實踐表明中醫(yī)藥療法對結(jié)腸癌外科術后有較好的療效[8-9]。本研究以1990年至2017年公開發(fā)表的文獻中治療結(jié)腸癌外科術后的中藥方劑為研究對象，以關聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘手段，分析處方中藥物使用頻次、關聯(lián)規(guī)則及其內(nèi)在組方規(guī)律，為結(jié)腸癌術后中醫(yī)藥治療提供較客觀的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索方法 中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI，1990—2017）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1990—2017）、萬方中文期刊數(shù)據(jù)庫（1990—2017）。中文數(shù)據(jù)庫中以“中醫(yī)藥”并含“結(jié)腸癌”，或“中醫(yī)藥”并含“外科”為檢索詞進行主題或摘要檢索，再嚴格根據(jù)文獻納入及排除標準進行人工篩選。

1.2 納入標準 1990年至2017年公開發(fā)表的相關論文，標準包括：（1）行手術治療術后；（2）西醫(yī)診斷標準符合對應專科結(jié)腸癌的診斷標準及指南，中醫(yī)診斷標準符合2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中結(jié)腸癌的診斷標準及指南，符合結(jié)腸癌證候分型的標準；（3）臨床隨機對照研究；（4）病例報告；（5）中醫(yī)名家用藥經(jīng)驗。

1.3 排除標準 （1）手術治療后行放療、化療；（2）中藥僅作為輔助治療；（3）文獻數(shù)據(jù)存在明顯錯誤或重復發(fā)表的雷同文獻；（4）動物實驗；（5）文獻綜述。1.4 數(shù)據(jù)預處理 提取處方藥物，依據(jù)《中國藥典》[11]對藥名進行規(guī)范化處理。如“薏米”改為“薏苡仁”，“趕山鞭”改為“半枝蓮”等。

1.5 錄入與核對 將上述篩選后的處方用藥錄入TCMISS V2.5，數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析過程由兩人負責。

1.6 軟件支持 采用SPSS 22.0軟件及中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5進行數(shù)據(jù)分析，將每張?zhí)幏絾为気斎虢⑽谋疚募╰xt），錄入時每味藥物單獨一行，每張?zhí)幏叫纬梢粋€txt文檔，建立一個由126個txt文檔組成的數(shù)據(jù)庫，然后將該數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)輸入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)進一步分析。

1.7 數(shù)據(jù)分析 通過TCMISS V2.5系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進行藥物的頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律挖掘、新方規(guī)律分析，統(tǒng)計過程應用改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類等算法，分析所得藥物之間的組合規(guī)則，繪制用藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖、新方的核心組合，實現(xiàn)成果的網(wǎng)絡化、可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 使用頻次統(tǒng)計 治療結(jié)腸癌的126首處方中共使用244味中藥，其中使用頻次在10次以上的藥物有44味，統(tǒng)計結(jié)果見表1。使用頻次居前10位的中藥依次是黃芪、茯苓、白術、甘草、白花蛇舌草、法半夏、當歸、陳皮、黨參、薏苡仁。

表1 結(jié)腸癌術后中藥處方中使用頻次大于10次的藥物

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析 將支持度（即在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù)）設定為20，置信度設定為0.95（即被測量參數(shù)測量值的可信程度），按照藥物組合的頻次由高到低排序，前3組分別是“白術、茯苓”“白術、黃芪”“茯苓、黃芪”，具體見表2。分析藥物關聯(lián)規(guī)則，根據(jù)置信度排列，順序結(jié)果見表3。關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖見圖1。

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析并基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，設置相關度為8，懲罰度為4，按照相關度與懲罰度約束，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯(lián)度（關聯(lián)度是指兩個指標之間的關聯(lián)程度）。以改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結(jié)果為基礎，按照相關度與懲罰度約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出由3或4味藥物構(gòu)成的核心組合24組，節(jié)選結(jié)果見表4。

表2 結(jié)腸癌術后中藥處方中藥物組合頻次≥20次的組合（支持度≥20，置信度≥0.95）

表3 結(jié)腸癌術后中藥處方中藥物組合關聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.95）

圖1 藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡（支持度11，置信度0.95）

表4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療結(jié)腸癌術后的藥物核心組合節(jié)選

2.3.2 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在上述藥物核心組合提取的基礎上，運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法分析獲得新處方12個，結(jié)果見表5。

表5 基于熵層次聚類的治療結(jié)腸癌術后新處方

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中選取合適的數(shù)據(jù)，進行數(shù)據(jù)處理、轉(zhuǎn)換等工作，再進行數(shù)據(jù)挖掘與結(jié)果評估等一系列過程。實際流程包括資料選取、資料前置處理、資料減少與轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)挖掘及呈現(xiàn)可理解的關系，并評估挖掘的結(jié)果，最后確認是否為需要的知識。通過自動與半自動的方法，對大量數(shù)據(jù)做探索及分析的過程，以期發(fā)現(xiàn)有意義的關系或法則[12]。有助于縮短研究周期，提高科研效率和質(zhì)量[13]。

本研究用藥頻次顯示，臨床上治療結(jié)腸癌常用的藥物有補益藥、清熱解毒藥、化痰藥、利水滲濕藥、活血藥、行氣藥等（表1）。結(jié)腸癌屬于中醫(yī)“癌病”范疇，其病機主要是“正虛邪毒”，故用藥頻次顯示以補益扶正攻毒為主，加以化痰、利水滲濕、行氣、活血藥。譬如黃芪，味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，功能補氣健脾，尤擅補益脾肺二氣，是治療結(jié)腸癌使用最多的一味。研究顯示：黃芪可正向調(diào)節(jié)荷瘤小鼠脾Treg及相關調(diào)控分子表達，并且在淋巴組織和腫瘤微環(huán)境中都表現(xiàn)出抑瘤作用[14]。茯苓，味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，能健脾益氣利水。有研究表明：復方茯苓多糖口服液有顯著抑制小鼠S180和H22腫瘤生長的作用，對實體瘤有顯著抑制作用，能增強巨噬細胞吞噬功能，能促進小鼠淋巴細胞增殖和NK細胞活性，能夠調(diào)節(jié)荷瘤小鼠免疫功能[15]。白術，性甘、溫，歸脾、胃經(jīng)，研究顯示：白術內(nèi)酯Ⅱ在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加，對食管癌細胞有著明顯的抑制作用[16]。特別值得注意的是白花蛇舌草，是非補益類藥物應用最多的一味，研究表明，白花蛇舌草核苷對人紅白血病細胞株K562、人非小細胞肺癌細胞株A549有明顯抑制作用[17]。

基于關聯(lián)規(guī)則得出的用藥規(guī)律表明，常用藥對常常發(fā)揮相須、相使的作用，如白術和黃芪，白術健脾益氣合黃芪健脾補肺而增強益氣的作用。同時顯示中醫(yī)治療結(jié)腸癌的用藥核心組成主要為黃芪、茯苓、白術、甘草、白花蛇舌草、法半夏、當歸、陳皮、黨參、薏苡仁等。該用藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖呈密集且近似對稱圖形，表明入選藥物間的關聯(lián)度較大?？v觀此核心處方：該方中黃芪行補中益肺之效常為抗腫瘤之主藥；茯苓、薏苡仁健脾利濕配白術健脾益氣常相須為用；白花蛇舌草善清癌毒；法半夏化痰合黨參益氣祛痰；陳皮理氣健脾化痰，更有助于當歸活血補血；加炙甘草益氣補中，緩急止痛，兼調(diào)和藥性以為使。

基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析結(jié)果顯示：治療結(jié)腸癌常用的藥物核心組合共24組，并以此為基礎挖掘出的治療結(jié)腸癌候選新處方12個，部分可能具有重要臨床意義。這些新處方的發(fā)現(xiàn)不僅驗證了治療結(jié)腸癌時扶正與攻毒并重（新方7、11），益氣養(yǎng)正與除濕化痰共用（新方5），還提示了行氣與活血同施是近年來結(jié)腸癌用藥的一大趨勢（新方1）[18-19]。其潛在的規(guī)律在經(jīng)過臨床實踐的檢驗后很可能得到廣泛的應用。

綜上所述，數(shù)據(jù)挖掘是新興技術，成功應用于很多領域，中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘尚處于形成階段，學科交叉的中醫(yī)藥文獻數(shù)據(jù)挖掘發(fā)展?jié)摿薮?，本研究采用?shù)據(jù)挖掘手段，獲得了具有潛在應用價值的新規(guī)律、新信息，可為臨床治療結(jié)腸癌術后用藥提供參考。須注意的是，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，得到的這些用藥規(guī)律需結(jié)合臨床實踐綜合分析和再評估。希望本研究的成果能為中醫(yī)藥在腫瘤外科術后的基礎研究和臨床治療方面提供參考。