廖繼旸,袁金霞,韓云,周敏瑩,李芷瑛,張燕
膿毒癥是引導(dǎo)全球醫(yī)療研究方向的重要健康問題之一[1],2016年發(fā)布的膿毒癥拯救運動(surviving sepsis campaign,SSC)指南指出,對膿毒癥所致的組織低灌注,限制性液體復(fù)蘇仍然是治療的關(guān)鍵[2],但指南未確定復(fù)蘇的最優(yōu)化目標(biāo)。中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation,ScvO2)是早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy,EGDT)的復(fù)蘇指標(biāo)之一,但近幾年來一直存在爭議。有研究表明,完全達到ScvO2≥65%不僅需要更專業(yè)的醫(yī)療技術(shù)設(shè)備以及更專業(yè)的監(jiān)護人員,而且費用昂貴,這些均是阻礙目標(biāo)實現(xiàn)的重要因素[3-4]。有研究提出用乳酸清除率(LCR)替代ScvO2來指導(dǎo)膿毒癥的復(fù)蘇,對比后者,在單因素影響下,LCR可改善膿毒癥的死亡發(fā)生率[5-6],但有待進一步證實[7-8]。此外,LCR指導(dǎo)膿毒癥復(fù)蘇的最佳閾值仍未明確,目前僅以單一值進行研究,但其特異性較低,未被接受。針對眾多有關(guān)LCR閾值的研究[9],本文系統(tǒng)全面地檢索和分析已發(fā)表的有關(guān)LCR與膿毒癥相關(guān)的文獻,以探討具有臨床意義的LCR閾值。
1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫,檢索時間2001年1月-2017年12月。英文檢索采用“Title/Abstract”的檢索方式,檢索詞:lactate clearance rate,sepsis,septic shock;檢索式:lactate clearance rate AND sepsis OR septic shock。不限制語言、宗教、人種及發(fā)表類型。首先閱讀文獻摘要,依據(jù)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)進行篩選,不限制研究類型(前瞻性或回顧性),確定納入后進行數(shù)據(jù)提取。
1.2 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 檢索任何有關(guān)成人型膿毒癥、膿毒性休克的文獻,這些文獻須包含如下納入條件:①計劃性實施的復(fù)蘇過程必須是由SSC指南明確表述過的治療方式,狹義上復(fù)蘇過程即是EGDT;②包含LCR與ScvO2指導(dǎo)下的復(fù)蘇對比研究,也包含不同LCR閾值之間的對比。歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)發(fā)布指南認(rèn)為中心靜脈壓(central venous pressure,CVP)不能再用作液體復(fù)蘇治療的指導(dǎo)指標(biāo)[10],原因是該指標(biāo)僅在極限范圍可判斷休克的類型,對于預(yù)測容量反應(yīng)性并沒有任何價值[11]。因此篩選文獻過程中對復(fù)蘇指標(biāo)是否包含CVP不作硬性要求。文獻排除標(biāo)準(zhǔn):①任意診斷為膿毒癥或膿毒性休克的患者合并了肝腎疾??;②屬于社論、回信、病案報道、綜述性文獻、兒童類等的研究及非人類研究。
1.3 文獻數(shù)據(jù)提取 提取第一作者、發(fā)表年份、研究類型、復(fù)蘇治療方案基礎(chǔ)(EGDT或LCR指導(dǎo)下)等信息。膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1991年SSC發(fā)布的Sepsis 1.0或2001年SSC發(fā)布的Sepsis 2.0。
膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn):膿毒癥診斷明確的情況下,經(jīng)充分液體復(fù)蘇治療后仍持續(xù)存在組織低灌注(由感染導(dǎo)致的低血壓、乳酸增高或少尿)。所納入文獻中應(yīng)闡述膿毒癥或膿毒性休克,診斷的具體條件或明確闡述是依據(jù)SSC發(fā)布的膿毒癥指南進行診斷。
LCR的定義:明確診斷為膿毒癥或膿毒性休克的患者,LCR(%)=(入院即刻血乳酸含量-治療后血乳酸含量)/入院即刻血乳酸含量×100%。
結(jié)局指標(biāo)的提?。褐饕Y(jié)局指標(biāo)為全因死亡發(fā)生率。次要指標(biāo)包括ICU住院時間、患者入組前初始乳酸值、序貫器官功能障礙評分(SOFA)、APACHE Ⅱ評分、復(fù)蘇總液體量、血管活性藥物使用率、機械通氣使用率。
1.4 質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)分析
1.4.1 質(zhì)量評價研究證據(jù)等級 采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心(Centre for Evidence-Based Medicine,CEBM)的評價標(biāo)準(zhǔn)進行評估[12]。通過Cochrane “偏倚風(fēng)險評估工具”對RCT的偏倚風(fēng)險進行評價,分為低、中、高3個等級,評價包括以下7項內(nèi)容:隨機序列的產(chǎn)生;分配方式;參與人員盲法;結(jié)果評價盲法;不完整的結(jié)果數(shù)據(jù);選擇性報道以及其他偏倚[13]。通過NOS (Newcastle-Ottawa Scale)對回顧性文獻進行偏倚風(fēng)險評估,評估內(nèi)容包括3個因素:患者的代表性;研究組的可比較性;結(jié)局事件的評估。回顧性研究的風(fēng)險評分范圍為0-9,達到6分及6分以上的研究即為低偏倚風(fēng)險研究[14-15]。
1.4.2 統(tǒng)計學(xué)處理 所提取的數(shù)據(jù)均通過RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計過程中部分連續(xù)性數(shù)據(jù)利用Hozo等[16]推算的統(tǒng)計學(xué)公式,將中位數(shù)和四分位間距轉(zhuǎn)換為±s。對二分類變量選擇比值比(odds ratio,OR)作為效應(yīng)指標(biāo),均數(shù)差(mean difference,MD)作為計數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo),對各效應(yīng)量的點估計值和95%可信區(qū)間進行計算。采用試驗序貫分析(TSA)評價研究納入的樣本量。采用χ2檢驗對所有數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性評估,使用I2對異質(zhì)性大小進行定量評判。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<40%且P≥0.1)時選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析;各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2≥40%或P<0.1)時,查找異質(zhì)性原因并進行排除后選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。通過Stata SE軟件制作漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
2.1 文獻檢索結(jié)果 初篩檢出401篇文獻,其篩選流程如圖1所示。經(jīng)剔除重復(fù)文獻,閱讀摘要和文獻標(biāo)題,嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終獲取文獻共17篇,其中RCT文獻共5篇[17-21],回顧性文獻共12篇[5-6,22-31],后者包含了3篇摘要性文獻[24-26],共納入2375例患者。RCT針對膿毒癥的復(fù)蘇治療方案基礎(chǔ)為EGDT,干預(yù)組設(shè)置目標(biāo)為LCR≥10%,對照組設(shè)定目標(biāo)為ScvO2≥70%,復(fù)蘇觀察結(jié)束時間6~8h。回顧性研究復(fù)蘇治療方案均明確表述依照SSC指南或EGDT方案,研究組之間設(shè)定某一LCR閾值,觀察閾值上下患者的全因死亡發(fā)生率。其中有9篇回顧性研究將LCR閾值設(shè)定為10%,對比LCR≥10%和LCR<10%與全因死亡發(fā)生率的關(guān)系,復(fù)蘇觀察時間點6~12h不等[5-6,22,24-27,29,31];另外3篇均單獨研究了不同的LCR閾值,包括0、31.6%、36.8%[23,30,32],考慮僅有1篇文獻,難以實施Meta分析,僅在討論部分進行分析。
2.2 發(fā)表偏倚和證據(jù)質(zhì)量 RCT偏倚風(fēng)險較低,如圖2所示??紤]到EGDT是較復(fù)雜的治療方案,對于盲法的實施過程具有相當(dāng)高的要求,臨床上較難實施[17-18],因此在評價過程中,所有RCT在這一項均評為低風(fēng)險。除此之外,3項國內(nèi)RCT研究在實施分配方案上并無詳細(xì)描述,統(tǒng)一評價為“未知”風(fēng)險[19-21]?;仡櫺匝芯客ㄟ^NOS表進行偏倚風(fēng)險評估。其中設(shè)置閾值為10%的9篇文獻僅有4篇文獻評估分?jǐn)?shù)在6分以上[5-6,27,29],偏倚風(fēng)險較低,另外5篇普遍在4分左右[22,24-26,31],屬于中等偏倚風(fēng)險。剩余3篇討論其他LCR閾值的回顧性研究[23,30,32],偏倚風(fēng)險評估屬于中等偏倚風(fēng)險。所納入研究的全因死亡發(fā)生率漏斗圖評估分析后顯示不存在發(fā)表偏倚。
圖2 RCT的偏倚風(fēng)險Fig.2 Bias risk of RCT
2.3 主要結(jié)果 主要結(jié)果為全因死亡發(fā)生率。納入的5篇RCT[17-21]干預(yù)組的復(fù)蘇指導(dǎo)指標(biāo)為LCR≥10%,對照組的復(fù)蘇指導(dǎo)指標(biāo)為ScvO2≥70%,各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.56,I2=0),固定效應(yīng)Meta分析結(jié)果顯示,LCR指導(dǎo)下對比ScvO2指導(dǎo)的方案,全因死亡發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(22.76% vs. 34.24%,OR=0.52,95%CI:0.36~0.75,P=0.0006),前者的復(fù)蘇治療死亡發(fā)生率更低(圖3)。TSA結(jié)果顯示,納入患者數(shù)占Meta所需總病例數(shù)的42.32%,Meta累積的Z值同時穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值,提示目前研究的納入樣本量雖未達到期望的信息量,但不需要更多試驗去證明LCR的指導(dǎo)意義,目前的研究已可證明該結(jié)論(圖4)。
9篇回顧性研究設(shè)定的LCR閾值為10%[5-6,22,24-27,29,31],對比LCR≥10%和LCR<10%兩組復(fù)蘇后的結(jié)局,研究結(jié)果間沒有異質(zhì)性(P=0.11,I2=39%),固定效應(yīng)Meta分析結(jié)果顯示,LCR≥10%與LCR<10%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(24.79% vs. 44.12%,OR=0.37;95%CI:0.29~0.48,P<0.00001);TSA分析結(jié)果顯示,納入患者總數(shù)占Meta所需總樣本量的64.61%,Meta累積的Z值同樣穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值,提示按目前回顧性研究所納入的樣本量,雖未達到期望的總樣本信息量,但已不需要更多試驗去證明LCR閾值設(shè)定在10%的臨床指導(dǎo)意義,10%的閾值指導(dǎo)價值已提前得到證明(圖5)。
圖3 全因死亡發(fā)生率分析結(jié)果Fig.3 Forest plot on all-cause mortality
圖4 RCT的試驗序貫分析Fig.4 Trial sequential analysis (TSA) of RCTs
2.4 次要結(jié)果
2.4.1 ICU住院時間 ICU住院時間在5項RCT研究中均有報道[17-21],納入的817例樣本經(jīng)固定效應(yīng)模型Meta分析并沒有得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果(WMD=-1.32,95%CI:-2.69~0.05,P=0.06,χ2=6.04,df=4,P=0.20,I2=34),表明LCR指導(dǎo)下的復(fù)蘇治療對比ScvO2指導(dǎo)的復(fù)蘇治療并未縮短患者的ICU住院時間?;仡櫺匝芯恐性陂撝禐?0%的LCR研究中僅有1篇報道了ICU的住院時間[29],無法針對該項數(shù)據(jù)進行Meta分析。但在此篇研究中未發(fā)現(xiàn)兩種閾值指導(dǎo)下的ICU住院時間存在差異。
圖5 回顧性研究的試驗序貫分析Fig.5 Trial sequential analysis (TSA) of Retrospective studies
2.4.2 血管活性藥使用率 2項RCT研究報道了血管活性藥物的使用(LCR組175例,ScvO2組175例)[18,21],各研究結(jié)果無異質(zhì)性(P=0.59,I2=0),固定效應(yīng)Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.89,95%CI:0.56~1.43,P=0.63)。3篇回顧性研究報道了血管活性藥物的使用(LCR≥10%組281例,LCR<10%組80例)[5-6,27],各研究結(jié)果無異質(zhì)性(P=0.34;I2=7%),固定效應(yīng)Meta分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.55,95%CI:0.32~0.95,P=0.03)。
2.4.3 初始SOFA 3篇RCT研究對SOFA進行了報道[17-18,20],各研究結(jié)果無異質(zhì)性(P=0.83,I2=0),固定效應(yīng)模型Meta分析顯示無統(tǒng)計學(xué)差異(MD=0.12,95%CI:-0.34~0.58,P=0.60)。3篇回顧性研究對初始SOFA值作了報道,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.52,I2=0)[5,27,29],固定效應(yīng)模型Meta分析顯示存在統(tǒng)計學(xué)差異(MD=-0.86,95%CI:-1.35~-0.58,P=0.60)。次要結(jié)果內(nèi)包括初始血乳酸、機械通氣的使用率、復(fù)蘇液體量及初始APACHE Ⅱ等,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。各指標(biāo)納入文獻數(shù)均較少,結(jié)局如表1所示。
表1 乳酸清除率組和控制組的Meta分析結(jié)果Tab.1 Results of Meta-analysis comparison of lactate clearance and control group
本研究納入了有關(guān)LCR指導(dǎo)膿毒癥復(fù)蘇治療的RCT和回顧性研究,TSA結(jié)果顯示,在根據(jù)LCR≥10%和ScvO2指導(dǎo)膿毒癥復(fù)蘇的過程中,LCR的復(fù)蘇指導(dǎo)確實改善了膿毒癥的死亡發(fā)生率,且無須更多試驗證明。納入的12篇回顧性研究結(jié)局亦表明LCR指導(dǎo)下對全因死亡發(fā)生率具有改善效應(yīng),尤其設(shè)定LCR閾值在10%左右的情況下,按照目前研究結(jié)果,TSA結(jié)果肯定了這一改善效應(yīng),只是各研究對基線的控制差異很大,甚至對最終的結(jié)局產(chǎn)生影響。TSA本身存在的局限不能解決研究本身的方法學(xué)質(zhì)量缺陷以及結(jié)局報告的偏倚等所引起的誤差[33]。通過NOS表評價各項回顧性研究的偏倚過程中,大部分造成高風(fēng)險偏倚的數(shù)據(jù)均來源于基線,屬于研究方法學(xué)方面的缺陷,TSA不能排除,因此對于回顧性分析的全因死亡發(fā)生率結(jié)局應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。
本研究RCT數(shù)量少,但在基線方面控制相對一致,包括人口學(xué)特征,初始乳酸值、SOFA、APACHE Ⅱ等與死亡發(fā)生率相關(guān)的因素,各項研究指標(biāo)包括全因死亡發(fā)生率在內(nèi),發(fā)生的事件數(shù)均相當(dāng)小,通過TSA分析證明在兩者其他復(fù)蘇指標(biāo)一致的前提下,無須更多的研究再追蹤這個結(jié)論。TSA分析設(shè)計的初衷在于彌補Meta分析時小樣本量導(dǎo)致的假陽性結(jié)局,通過排除各項研究可能存在的方法學(xué)問題,得到的TSA結(jié)局可靠性將大大提高。
Nguyen等[30]發(fā)布的一項多中心隊列研究結(jié)果顯示,按照SSC提供的策略進行質(zhì)量性復(fù)蘇,將從基線值至觀察時間點的任意LCR患者分類為LCR組(LCR>0組)及非LCR組(LCR≤0組),結(jié)果LCR>0組的患者死亡發(fā)生率可得到改善(20.5% vs. 43.6%,P<0.01),但基線方面多個指標(biāo)存在統(tǒng)計學(xué)差異,包括LCR組更低的APACHE Ⅱ評分、較低的乳酸基線值及更高的ScvO2值,這些不平衡的基線均會造成結(jié)局發(fā)生偏倚。除此之外,另外2篇設(shè)定其他LCR閾值的回顧性研究[23,32],盡管都肯定了LCR在該閾值下的改善效應(yīng),但因沒能控制好混雜因素導(dǎo)致了最終結(jié)局的不精確性。
Lu等[8]在最近發(fā)布的Meta分析中納入了5篇RCT研究,該研究旨在分析EGDT的指導(dǎo)價值,但實施TSA時卻設(shè)定了LCR組為對照組,而該設(shè)定極大的估高了TSA分析所需的總樣本信息量,導(dǎo)致結(jié)局有出現(xiàn)假陰性的可能。Gu等[7]和Zhang等[34]發(fā)表的兩篇Meta分析納入有關(guān)LCR指導(dǎo)治療的研究較少,考慮到樣本量較少,其結(jié)局可能存在假陽性,雖然Gu等[7]也做了TSA分析,但結(jié)果并未得到陽性提示,有待進一步證實。本研究通過進一步篩選獲取了5篇RCT,并通過TSA分析得到了更有效的證據(jù),證實了LCR的指導(dǎo)意義。此外,3篇Meta分析對于LCR指導(dǎo)復(fù)蘇的最佳閾值依舊沒有更好的結(jié)論,最近有報道指出,膿毒癥伴隨高乳酸血癥的患者(血乳酸>4mmol/L),LCR<20%對死亡發(fā)生率的預(yù)測價值高于LCR<10%(62% vs. 41%)[35],但需要注意的不僅僅是清除率的大小,更應(yīng)注意乳酸初始值的高低。
本研究出于追蹤LCR的指導(dǎo)意義,忽略了各研究關(guān)于膿毒癥復(fù)蘇的時間點。不同的時間內(nèi)達到同一LCR值反映了患者微循環(huán)恢復(fù)灌注的難易程度,但目前暫無統(tǒng)一的意見認(rèn)為不同時間內(nèi)達到同等程度的LCR在全因死亡發(fā)生率方面具有差異性。乳酸大部分是通過肝臟進行清除的,僅有一小部分通過腎臟代謝清除[36-37],在膿毒癥出現(xiàn)低灌注時,會促進乳酸成倍產(chǎn)生,各臟器包括肝臟、腎臟的灌注均相應(yīng)下降,機體清除乳酸的速率難免會下降。本研究文獻排除標(biāo)準(zhǔn)中剔除了包含任何肝病、腎病在內(nèi)的文獻,目的即是排除該類疾病對乳酸的影響、對病情嚴(yán)重程度的錯估以及對結(jié)局評估造成的不精確性。膿毒癥乳酸的來源主要是組織臟器的低灌注,在盡可能避免肝腎兩個臟器原發(fā)病的影響下,盡早恢復(fù)各臟器的灌注就成為各研究清除乳酸的重中之重。而組織灌注的恢復(fù)依靠重要的驅(qū)動壓——平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP),在維持65mmHg以上的情況下,相比更高水平的MAP,可降低房顫的發(fā)生率、血管活性藥的使用率;相比低水平的MAP,可恢復(fù)周圍組織的氧供,減少乳酸[2]。綜上所述,剔除可能額外導(dǎo)致乳酸升高的疾病因素,納入文獻時控制好MAP在內(nèi)的一些混雜因素,在忽略乳酸清除時間的前提下,追蹤后者對全因死亡發(fā)生率的影響即單純的轉(zhuǎn)為治療方面的差異性以及病情嚴(yán)重程度的評估。
本研究的缺陷主要集中在回顧性研究的各指標(biāo)分析上。研究納入評估病情嚴(yán)重性的初始乳酸值、SOFA值及APACHE Ⅱ評分等,可供提取數(shù)據(jù)的文獻很少,難以證實得到的結(jié)論是明確的,而各研究對于治療方面的差異性分析并非詳盡全面,很大原因可能與回顧性研究本身追蹤病例信息的困難度有關(guān)系,在追蹤乳酸值及評價SOFA、APACHE Ⅱ評分中,由于這些指標(biāo)的時效性,往往很難及時得到準(zhǔn)確值,甚至有可能缺失,因此獲取數(shù)據(jù)過程中存在較大可能性會遺失數(shù)據(jù)。其次,按照現(xiàn)行研究的數(shù)據(jù),本研究仍舊很難提出LCR指導(dǎo)復(fù)蘇的最佳可選值,單從目前所納入的閾值,考慮10%的閾值指導(dǎo)復(fù)蘇的價值較高,但更好的指導(dǎo)閾值仍須進一步的研究。
LCR對于膿毒癥復(fù)蘇治療的效果是明確的,遵循除ScvO2之外的EGDT的復(fù)蘇指標(biāo),可明顯改善全因死亡發(fā)生率。按照現(xiàn)行納入的文獻,LCR的閾值設(shè)定在10%更具有參考性,但考慮到該閾值來源于質(zhì)量較差的回顧性研究,不排除存在假陽性可能,且這種改善有可能與更高的LCR患者伴隨較輕病情相關(guān)。因此,更優(yōu)的LCR閾值有待進一步研究的分析追蹤。