程龍，李毅，李晶，王賀陽(yáng)，裘淼涵，竇文晶，王旭，方楚媛，韓雅玲

隨著人口老齡化進(jìn)程的逐漸加快，冠心病合并慢性腎功能不全的患者比例逐年升高。既往研究表明，60%以上的急性冠脈綜合征患者伴有不同程度的腎功能不全，其中有13%為中重度腎功能不全[1]。因此，冠心病合并慢性腎功能不全患者的預(yù)后越來(lái)越受到重視[2]。有研究顯示，與腎功能正常人群相比，當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＞75ml/(min.1.73m2)時(shí)，心源性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[3-5]，當(dāng)eGFR＜75ml/(min.1.73m2)時(shí)，心源性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)急劇上升[6]，也有其他研究認(rèn)為只有eGFR＜60ml/(min.1.73m2)才是預(yù)測(cè)心血管事件預(yù)后不良的截?cái)嘀礫7-8]。但也有研究并不支持該結(jié)論[9]。新一代永久涂層西羅莫司洗脫支架(durable polymer sirolimus-eluting stents，DP-SES)相較于第一代DP-SES具有更優(yōu)的長(zhǎng)期有效性和安全性，然而永久聚合物涂層長(zhǎng)期殘留會(huì)導(dǎo)致局部血管的炎癥刺激和超敏反應(yīng)[10]，因此生物可降解聚合物涂層西羅莫司洗脫支架(biodegradable polymer sirolimuseluting stents，BP-SES)應(yīng)運(yùn)而生。LEADERS研究[11]的9個(gè)月結(jié)果表明BP-SES支架在靶病變失敗率(target lesion revascularization，TLF)上不劣于DP-SES，但是SORT OUT V研究[12]卻表明BP-SES增加了術(shù)后1年的確定的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。本研究分析植入BPSES和DP-SES的冠心病合并不同程度腎功能不全患者的臨床預(yù)后，并進(jìn)一步分析隨著eGFR下降患者發(fā)生凈不良臨床事件(net adverse clinical and cerebral events，NACCE)風(fēng)險(xiǎn)比的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析I-LOVE-IT 2研究[13](臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01681381)中2603例植入支架患者，其中1744例(67.0%)患者植入BP-SES，859例(33.0%)患者植入DP-SES。根據(jù)美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(K/D O Q I)[14]診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用eGFR進(jìn)行分期：1期為腎功能正常，eGFR≥90ml/(min.1.73m2)；2期為輕度腎功能不全，eGFR=60～89ml/(min.1.73m2)；3期為中度腎功能不全，包括3a期和3b期，3a期為eGFR=45～59ml/(min.1.73m2)，3b期為eGFR=30～44ml/(min.1.73m2)；4期為重度腎功能不全，eGFR=15～29ml/(min.1.73m2)；5期為腎衰竭期，eGFR＜15ml/(min.1.73m2)或透析。其中BP-SES組中冠心病伴腎功能正常的患者1136例(65.1%)，合并輕度腎功能不全患者513例(29.4%)，合并中度腎功能不全患者95例(5.5%)。DP-SES組中冠心病伴腎功能正常的患者570例(66.4%)，合并輕度腎功能不全患者254例(29.6%)，合并中度腎功能不全患者35例(4.1%)。本研究由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院牽頭，共有全國(guó)32家中心參研，于2012年10月－2013年6月共入選2737例穩(wěn)定型冠心病或急性冠脈綜合征、接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的患者，所有患者入選后按2:1隨機(jī)分組植入BP-SES及DP-SES。隨機(jī)接受BPSES的患者在初次PCI前，再次進(jìn)行1:1隨機(jī)分組，分別接受6個(gè)月或12個(gè)月時(shí)限的雙聯(lián)抗血小板治療。研究遵從赫爾辛基宣言，研究方案經(jīng)各中心研究機(jī)構(gòu)審核及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 以上患者術(shù)前均接受負(fù)荷劑量阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)中抗凝采用普通肝素70～100U/kg，使活化凝血時(shí)間控制在≥250s；由術(shù)者根據(jù)患者的病變情況決定是否使用血小板糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)抑制劑。所有患者冠脈造影前空腹抽血測(cè)定血清肌酐值，并根據(jù)腎臟病飲食改良研究(modification of diet in renal disease，MDRD)公式計(jì)算eGFR。患者接受隨訪后，隨訪結(jié)果由專門人員錄入電子數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)為：12個(gè)月靶病變失敗(TLF)，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死(target vascular myocardial infarction，TVMI)、臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建；次要終點(diǎn)為：12個(gè)月的凈不良臨床事件(NACCE)，包括全因死亡、全部心肌梗死、缺血性卒中及出血學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)(bleeding academic research consortium，BARC)定義的3－5型出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s或者M(jìn)(Q)表示，多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例(%)進(jìn)行表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確概率法；采用Kaplan-Meier描繪和估計(jì)終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，并用log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)。用森林圖展示兩種支架在不同程度腎功能不全和不同終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%可信區(qū)間。所有統(tǒng)計(jì)均取雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線特征 BP-SES組中腎功能不全患者年齡、高血壓患病比例高于腎功能正常患者，左室射血分?jǐn)?shù)低于腎功能正常患者。其中，中度腎功能不全患者的年齡和高血壓比例高于輕度腎功能不全患者，隨著腎功能不全程度的增加左室射血分?jǐn)?shù)逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。此外，輕度腎功能不全患者吸煙及6個(gè)月雙聯(lián)抗血小板比例均明顯低于另外兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。DP-SES組中的中度腎功能不全患者年齡及高血壓比例均明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，其余基線指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 造影資料 BP-SES組中度腎功能不全患者靶病變個(gè)數(shù)≥2(43.2%)及心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流0級(jí)的比例(16.8%)最高，平均支架個(gè)數(shù)、長(zhǎng)度、直徑均最大，但小血管比例在3組中最低(30.8%)。DP-SES組中各亞組指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表1 兩組冠心病合并不同程度腎功能不全患者一般資料比較Tab.1 General clinical data of patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups

表2 兩組冠心病合并不同程度腎功能不全患者造影資料和PCI基線比較Tab.2 Angiographic data and procedural characteristics of PCI in patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups

2.3 終點(diǎn)事件比較 BP-SES組術(shù)后12個(gè)月的TLF分別為：腎功能正常組6.2%，輕度腎功能不全組5.5%，中度腎功能不全組8.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.53，圖1)。中度腎功能不全患者心源性死亡發(fā)生率高于輕度腎功能不全和腎功能正常組(4.3%vs. 0.2% vs. 0.4%，P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中度腎功能不全患者12個(gè)月NACCE發(fā)生率為13.7%，明顯高于腎功能正常組和輕度腎功能不全組(分別為6.4%和6.2%)，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，圖1)。此外，中度腎功能不全組全因死亡(6.3% vs.0.7% vs. 0.9%，P＜0.01)和心肌梗死(4.4% vs. 1.1% vs.2.6%，P=0.01)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于腎功能正常組和輕度腎功能不全組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DP-SES組中，3個(gè)亞組間TLF(5.1% vs. 7.5% vs. 14.3%，P=0.05，圖1)、NACCE(6.8% vs. 6.3% vs. 17.1%，P=0.05，圖1)和TVMI(4.0% vs. 3.9% vs. 14.3%，P=0.01)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且中度腎功能不全患者事件發(fā)生率均最高，其余各終點(diǎn)事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.4 NACCE的HR值 隨eGFR變化情況用90ml/(min.1.73m2)作為參考值繪制NACCE的HR值和eGFR的曲線，結(jié)果顯示當(dāng)患者的90ml/(min.1.73m2)＞eGFR＞80ml/(min.1.73m2)時(shí)，NACCE的HR值開(kāi)始升高。隨著eGFR的降低，NACCE的HR值逐漸升高(圖2)。

2.5 BP-SES和DP-SES的對(duì)比 森林圖顯示不同程度腎功能不全患者植入BP-SES和DP-SES后，在各個(gè)觀察終點(diǎn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖3)。

3 討 論

目前，有臨床意義的腎功能不全通常被定義為eGFR＜60ml/(min·1.73m2)，因?yàn)閑GFR＞60ml/(min·1.73m2)的患者其eGFR水平通常會(huì)在正常和異常的范圍內(nèi)波動(dòng)。既往研究顯示，中重度腎功能不全患者的臨床預(yù)后較腎功能正常者更差[1,15-16]，但是，對(duì)于輕度腎功能不全患者是否存在類似的風(fēng)險(xiǎn)卻仍有較大爭(zhēng)議。既往Dries等[17]發(fā)現(xiàn)，中度腎功能不全可導(dǎo)致心衰患者全因死亡發(fā)生率增高，提示腎功能不全不僅僅是基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志物，很可能還是與心衰患者病情進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)的一個(gè)重要因素。本研究也發(fā)現(xiàn)隨著eGFR降低，左室射血分?jǐn)?shù)也逐漸降低。本研究中，中度腎功能不全患者全因死亡和心源性死亡發(fā)生率均較另外兩組明顯增高，但靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年有分析顯示，中度腎功能不全患者的30d和1年死亡發(fā)生率均高于輕度腎功能不全患者，但是兩組間的1年靶血管血運(yùn)重建差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。Le Feuvre等[19]發(fā)現(xiàn)，與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者PCI術(shù)后1年造影結(jié)果中支架內(nèi)狹窄率較高，但幾乎無(wú)臨床癥狀，對(duì)此現(xiàn)象可能的解釋是腎功能不全患者與冠狀動(dòng)脈狹窄相關(guān)的心肌缺血增多導(dǎo)致了死亡發(fā)生率升高，因此可能存在無(wú)癥狀心肌缺血患者并沒(méi)有臨床癥狀從而缺失患者靶血管造影的結(jié)果。Gansevoort等[6]也指出部分腎功能不全患者尤其是合并內(nèi)臟神經(jīng)病變的糖尿病患者幾乎沒(méi)有臨床癥狀。

圖1 植入DP-SES或BP-SES的腎功能不全患者12個(gè)月終點(diǎn)事件累積風(fēng)險(xiǎn)的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves over 12 months for outcome events in patients with renal dysfunction implanted with BP-SES or DP-SES

表3 兩組冠心病合并不同程度腎功能不全患者12個(gè)月累計(jì)事件發(fā)生情況[n(%)]Tab.3 Kaplan-Meier cumulative events during 12 months in patients with coronary heart disease and different degrees of renal dysfunction in two groups [n(%)]

圖2 NACCE事件隨eGFR水平變化的風(fēng)險(xiǎn)比改變Fig.2 Unadjusted Hazard Ratio for NACCE according to the estimated GFR at baseline

圖3 不同程度腎功能不全患者植入BP-SES和DP-SES的臨床結(jié)局比較Fig.3 Forest plot of different clinical outcome of patients with different degrees of renal dysfunction after implantation of BP-SES or DP-SES

本研究回顧性分析了I-LOVE-IT 2研究[13]中植入藥物洗脫支架并完成腎功能檢查的冠心病患者的數(shù)據(jù)資料，結(jié)果表明，BP-SES組術(shù)后1年的TLF不差于DP-SES組。與DP-SES相比，BP-SES理論上減少了與涂層有關(guān)的血管炎癥和超敏反應(yīng)，加快了血管內(nèi)皮化進(jìn)程，從而有可能縮短雙抗時(shí)程[20]，但是能否轉(zhuǎn)換成臨床獲益，目前仍然存在爭(zhēng)議。I-LOVE-IT 2[13]以及CENTURY Ⅱ[21]等研究均證實(shí)了BP-SES的有效性和安全性。但是一項(xiàng)納入了113項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，就1年的支架內(nèi)血栓發(fā)生率而言，DP-SES的安全性最高，高于BPSES[22]。本研究中應(yīng)用的BP-SES支架和DP-SES支架均為新一代藥物洗脫支架，兩種支架均采用鈷鉻合金的支架平臺(tái)，此外兩種支架均采用西羅莫司作為抗增生藥物且劑量相近，主要區(qū)別在于涂層是否可降解。I-LOVE-IT 2研究[13]是由原沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士設(shè)計(jì)并牽頭的一項(xiàng)全國(guó)32家中心參研的前瞻性、大樣本臨床研究，全國(guó)共入選2773例患者，是目前已知的首個(gè)直接比較BP-SES與DP-SES在相同藥物及劑量和鈷鉻合金平臺(tái)上的有效性及安全性的臨床研究，排除了其他干擾因素。本研究選取其中冠心病合并不同程度腎功能不全患者植入BP-SES和DP-SES，對(duì)比不同支架性質(zhì)及合并不同程度腎功能不全患者1年的預(yù)后情況，在國(guó)內(nèi)尚屬首次，亦是本文的創(chuàng)新點(diǎn)之一。

本研究中，中度腎功能不全患者發(fā)生出血事件較多，部分患者不能耐受1年的雙抗時(shí)程，導(dǎo)致中度腎功能不全患者6個(gè)月使用雙抗比例增加。即便如此，中度腎功能不全患者1年出血發(fā)生率仍高于正常和輕度腎功能不全患者。冠心病合并中度腎功能不全患者PCI術(shù)后1年的預(yù)后較差，可能與以下因素有關(guān)：①中度腎功能不全患者多為高齡，伴心功能減退、左心室肥厚，左心室功能減退導(dǎo)致不良心血管事件增加[6]；②腎功能不全可能會(huì)影響藥物的療效，且由于腎功能的限制，導(dǎo)致患者不能得到最優(yōu)化的治療[6]；③腎功能不全導(dǎo)致的一些基礎(chǔ)代謝紊亂，可使動(dòng)脈粥樣硬化加速，冠脈鈣化，患者長(zhǎng)期存在血管內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng)增高，均會(huì)影響其預(yù)后[23]。

本研究的局限性在于：①為回顧性分析，各組中的病例有一定的選擇性，并不能完全代表真實(shí)世界病例；②主要研究終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)，單個(gè)獨(dú)立事件可能導(dǎo)致結(jié)果的不平衡；③采用改良版MDRD公式[24]來(lái)計(jì)算eGFR，導(dǎo)致eGFR的值可能稍微偏高[25-26]。

綜上所述，冠心病合并中度腎功能不全患者的NACCE(主要體現(xiàn)在心源性死亡、心梗事件)高于冠心病合并輕度腎功能不全或腎功能正常的患者，且這類患者無(wú)論植入BP-SES還是DP-SES，其12個(gè)月的有效性和安全性均無(wú)差異。