陳海濤，路小非，韓福嬌，王文新，傅經國，陳 輝

(河南省科學院化學研究所有限公司，鄭州 450002)

D-苯丙氨酸及其衍生物屬于非天然氨基酸，主要應用在有機合成、新藥研制、多肽類化合物的合成等方面[1-2]。伴隨著此類化合物需求的不斷增長，D-苯丙氨酸及其衍生物合成方法研究也成為研究熱點。目前，D-苯丙氨酸及其衍生物的合成主要通過拆分[3]、酶催化還原氨化[4]等方式制備，但是這些方法存在效率低或者條件苛刻等不足。利用過渡金屬進行不對稱催化氫化α,β-不飽和氨基酸酯類化合物來合成手性氨基酸是近些年來新的研究方向，該類反應具有高效、原子經濟性、環(huán)境友好等優(yōu)點[5-7]。然而，關于α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基的保護基對不對稱氫化的影響鮮有報道，如何通過設計α,β-不飽和氨基酸酯類化合物合成高光學純度的D-苯丙氨酸及其衍生物成為研究人員需要解決的問題。

本文分別以2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯和2-乙酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯作為不對稱催化氫化底物，以單齒磷配體(S)-MonoPHOS(路線1)和[Rh(COD)2]BF4作為催化劑，利用不對稱催化氫化的方法研究了α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基保護基對氫化結果的影響。產物經鹽酸水解等操作得到D-苯丙氨酸及其衍生物(路線1)。

Scheme1 Synthetic route of D-phenylalanine and its derivatives

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

P680液相色譜儀(美國戴安公司);GC-2014氣相色譜儀(日本島津公司)；400MHz核磁共振波譜儀(美國安捷倫公司)。

化合物1按照文獻方法[8-9]制備、[Rh(COD)2]BF4(百靈威)、(S)-MonoPHOS及外消旋MonoPHOS按照文獻方法制備[10]，二氯甲烷為CaH2處理新蒸餾的，其他均為市售試劑。

1.2 不對稱催化氫化合成化合物2

在氬氣保護條件下，對Schlenk瓶進行無水無氧處理，加入[Rh(COD)2]BF440 mg(0.1 mmol)，磷配體(S)-MonoPHOS 79 mg(0.22 mmol)，氬氣置換3～5次，然后加入氫化鈣處理并重蒸的二氯甲烷5 mL溶解，攪拌10 min后待用。玻璃反應瓶同樣無水無氧處理后加入10 mmol底物1(a～j)和轉子，再置換氬氣3次，然后加入二氯甲烷25 mL溶解，用一次性醫(yī)用注射器將上步溶解絡合的催化劑取出并在氬氣保護條件下注入反應瓶。高壓反應釜則提前通入高純氬氣排除絕大部分空氣，然后將反應瓶移入密封，高純氫氣連續(xù)置換5次，最后使氫氣壓力達到20 bar(1 bar=0.1 MPa)，攪拌開始計時反應20 h后釋放過量氫氣停止反應。將反應液減壓除去溶劑后柱色譜分離[硅膠，石油醚-乙酸乙酯，1∶1]得到化合物2(a～j)。

1.3 D-苯丙氨酸及其衍生物的制備

用同樣的方法得到化合物4d、4e、4g和4j。

2 結果與討論

2.1 α,β-不飽和氨基酸酯的不對稱氫化

底物1的氫化ee值結果見表1。由表1可知，化合物1a～1j被應用于不對稱催化氫化均能完全轉化為產物，并以92%～99.3%的收率獲得相應的產物。

Table1 Asymmetric hydrogenation of substrate1

No.SubstrateProduct Conversion %aee/%b11a2a10095.521b2b10087.331c2c10086.341d2d100100c51e2e10092.761f2f10092.371g2g10097.481h2h10093.791i2i10095.1101j2j10096.6

a:Conversion was detected by GC or HPLC;b:HPLC，Daicel AD-H，Hexane-Isopropanol (90∶10)，1.0 mL/min，λ=230 nm;c:Chiralcel OD

由表1通過比較可以發(fā)現(xiàn)，氨基的保護基為苯甲?；牡孜?b、1f和1h時，經不對稱催化氫化所得產物的ee值比氨基的保護基為乙?；牡孜?a、1e和1h略低，而化合物1d和1j經不對稱催化氫化所得產物的ee值相比化合物1c和1i要高，其中化合物2d的ee值高達100%，明顯高于化合物2c的ee值。以上說明底物2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護基不同，對氫化的結果具有明顯的影響。當芳香環(huán)有給電子基時(如化合物1e、1f、1g、1h)，氨基的保護基為乙?；?-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物，氫化結果略高于氨基保護基為苯甲?；牡孜?。當芳香環(huán)有吸電子基時(如化合物1c、1d、1i和1j)，氨基的保護基為乙酰基的底物，氫化結果略低于氨基的保護基為苯甲?；孜?。

2.2 D-苯丙氨酸及其衍生物的合成

2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物1經不對稱氫化得到化合物2后，將其中ee值相對較高的化合物2a、2d、2e、2g和2j作為合成前體在濃鹽酸中進行水解，然后經1,2-環(huán)氧丙烷除去鹽酸鹽，以63%～92%收率得到相應的D-苯丙氨酸及其衍生物，并對其結構經過核磁氫譜和碳譜進行了表征。所得到的D-苯丙氨酸及其衍生物其光學數(shù)據(jù)與現(xiàn)有文獻對比基本吻合。

3 總 結

本研究以不同氨基保護基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物作為底物，經不對稱催化氫化發(fā)現(xiàn)，2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護基的不同對不對稱氫化影響明顯。氫化產物經水解等操作，以63%～92%的收率得到D-苯丙氨酸及其衍生物。本研究為以后如何設計合成高光學純度的D-苯丙氨酸及其衍生物提供了基本思路和參考。