吳仕波 徐國(guó)棟 吳宏成

[摘要] 目的 復(fù)習(xí)肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤（BML）的臨床病理特點(diǎn)及探討其發(fā)病機(jī)制。 方法 收集2002年以來(lái)病理學(xué)診斷的4例肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤患者，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)該病臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后及其發(fā)病機(jī)制。 結(jié)果 1例同時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤及肺內(nèi)病灶；3例既往有子宮肌瘤病史。4例患者影像表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)大小不一的肺內(nèi)結(jié)節(jié)。肺內(nèi)組織病理形態(tài)與子宮肌瘤相似，免疫組化vimentin、desmin、SMA、actin、ER、PR均陽(yáng)性。診斷該病后3例行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，1例服用中藥治療，隨訪至今，去勢(shì)治療3例疾病更穩(wěn)定。結(jié)論 肺良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤非常罕見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制欠清楚，常與子宮肌瘤先后或同時(shí)出現(xiàn)，目前治療還沒(méi)有明確的共識(shí)，去勢(shì)治療的患者肺內(nèi)病灶比觀察的患者穩(wěn)定。一般預(yù)后較好。

[關(guān)鍵詞] 平滑肌瘤；肺臟；轉(zhuǎn)移；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）18-0057-04

[Abstract] Objective To review the clinicopathological features of lung benign metastatic leiomyoma（BML） and explore its pathogenesis. Methods 4 patients with pulmonary benign metastatic leiomyoma who had been diagnosed pathologically since 2002 were collected. Based on the literature， the clinical manifestations， pathological features， diagnosis and differential diagnosis， treatment， prognosis and pathogenesis of the disease were reviewed. Results Uterine fibroids and lung lesions were found in one case at the same time. There were a history of uterine fibroids in 3 cases. In the 4 patients， the image showed single or multiple pulmonary nodules of varying sizes. The pathological morphology of the lung tissue was similar to that of uterine fibroids. Immunohistochemistry was positive for vimentin， desmin， SMA， actin， ER， and PR. After the diagnosis of the disease， 3 patients were given bilateral oophorectomy and 1 patient was given Chinese medicine. The patients were followed-up to date， and 3 cases were given castration to receive more stable disease.Conclusion Lung benign metastatic leiomyoma is very rare and its pathogenesis is unclear， which often occurs with uterine fibroids one after another， or at the same time. At present， there is no clear consensus on treatment. Patients treated with castration show a more stable lung lesion than those patients under observation， and the general prognosis is better.

[Key words] Leiomyoma； Lungs； Metastasis； Pathogenesis

Steiner PE[1]在1939年首次發(fā)現(xiàn)并認(rèn)識(shí)良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤，當(dāng)時(shí)認(rèn)為其為原發(fā)性肺部腫瘤，命名為纖維平滑肌瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤。本文報(bào)道4例診斷該病的患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)該病的臨床病理特點(diǎn)并探討其發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，女性54歲，發(fā)現(xiàn)“子宮肌瘤”3年，未行手術(shù)治療；無(wú)肺部癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)右上肺病灶；胸部CT提示右上肺單發(fā)結(jié)節(jié)，平掃平均密度43.7 HU，增強(qiáng)后平均密度114.0 HU，縱膈淋巴結(jié)未見(jiàn)腫大；影像診斷右上肺良性占位，硬化性血管瘤考慮（圖1）；血CEA、Ca125、Ca199無(wú)異常；行右上肺葉切除術(shù)診斷為良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤。1個(gè)月后行雙側(cè)卵巢及子宮切除術(shù)（表1）。

例2，女性41歲，否認(rèn)基礎(chǔ)疾病史；因月經(jīng)量多及紊亂發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤入院，無(wú)肺部癥狀；胸部CT提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，最大一枚結(jié)節(jié)平掃密度平均25 HU，增強(qiáng)后密度80.0 HU，縱膈淋巴結(jié)未見(jiàn)腫大；CT診斷雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮良性（圖2a-c）；血CEA、Ca125、Ca199無(wú)異常；腹部CT提示子宮肌瘤（圖2d）；同時(shí)行右下肺楔形切除術(shù)及子宮切除術(shù)后診斷為該?。ū?）。

例3，女性48歲，10年前行子宮肌瘤切除術(shù)；患者無(wú)肺部癥狀，體檢CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)病灶，0.2～0.8 cm大小，中下肺為主，最大結(jié)節(jié)平掃密度23.8 HU，增強(qiáng)平均密度37.2 HU。肺門及縱膈淋巴結(jié)無(wú)腫大（圖3）；影像學(xué)診斷考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤。血CEA、Ca125、Ca199無(wú)異常。PET-CT檢查FDG代謝無(wú)異常增高。行胸腔鏡下肺活檢診斷為該?。ū?）。

例4，女性49歲，11年有子宮肌瘤切除史，體檢CT提示雙肺大小不等的結(jié)節(jié)及腫塊，最大病灶6.3 cm×5.1 cm腫塊，平掃密度平均42.4 HU，增強(qiáng)平均密度57.8 HU。無(wú)縱膈及肺門淋巴結(jié)腫大（圖4）；影像學(xué)診斷考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤?；颊邿o(wú)肺部癥狀。血CEA、Ca125、Ca199無(wú)異常。腹部CT提示無(wú)異常。行CT引導(dǎo)下16G巴德槍經(jīng)皮肺活檢診斷為該?。ū?）。

2 病理資料

4例患者肺部病理標(biāo)本的獲取，3例通過(guò)外科手術(shù)活檢標(biāo)本，1例應(yīng)用巴德槍經(jīng)皮肺組織活檢。4例患者肺部病灶病理提示腫瘤細(xì)胞梭形，細(xì)胞密集區(qū)呈束狀、編織狀排列；未見(jiàn)核分裂象，細(xì)胞分化良好，無(wú)非典型性、無(wú)壞死（封三圖3）。3例瘤細(xì)胞間存在散在分布肺泡和呼吸性細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)。4例免疫組化：vimentin、desmin、SMA、actin陽(yáng)性（封三圖4-10），ER、PR陽(yáng)性（封三圖8、9），HMB-45、Ki-67、p53陰性。3例肺泡上皮TTF-1陽(yáng)性（封三圖10）。復(fù)習(xí)4例子宮肌瘤的病理組織切片，組織學(xué)為良性平滑肌瘤（封三圖11）；肺部病灶病理形態(tài)與之相似。

3 治療及隨訪

例1患者在右上肺切除術(shù)后1個(gè)月行雙側(cè)卵巢及子宮切除術(shù)；術(shù)后無(wú)其他藥物治療，隨訪至今84個(gè)月，無(wú)新發(fā)病灶。例2患者行右下肺楔形切除及子宮切除術(shù)后，未進(jìn)一步行卵巢切除術(shù)，隨后一直中藥調(diào)理，隨訪至今72個(gè)月，原肺內(nèi)病灶稍有增大，未發(fā)現(xiàn)其他新發(fā)病灶。例3患者在明確該病后，行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，并口服來(lái)曲唑2.5 mg/d，隨訪60個(gè)月，胸部CT肺內(nèi)小結(jié)節(jié)病灶較前減少，無(wú)新發(fā)肺部病灶。例4患者在經(jīng)皮肺活檢明確診斷后，行卵巢切除術(shù)，術(shù)后觀察等待至今36個(gè)月，胸部CT復(fù)查病灶基本穩(wěn)定。

4 討論

良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤（BML）的定義為組織學(xué)良性表現(xiàn)的平滑肌瘤的子宮外轉(zhuǎn)移，同時(shí)從形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)排除平滑肌肉瘤[3]。有人認(rèn)為BML是誤稱，用“栓塞”描述比轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確，即原發(fā)的子宮平滑肌瘤發(fā)生靜脈內(nèi)平滑肌瘤栓，經(jīng)脈管轉(zhuǎn)移[3]。既往或同一時(shí)間發(fā)生的子宮內(nèi)平滑肌瘤或子宮血管內(nèi)平滑肌瘤病總是被認(rèn)為與該病關(guān)聯(lián)[4]。該病一般多發(fā)生在育齡婦女、絕經(jīng)前婦女及有子宮肌瘤手術(shù)史患者。國(guó)外也有個(gè)例報(bào)道發(fā)生于絕經(jīng)期婦女[5，6]及發(fā)生在隱靜脈、橫膈、臀部軟組織的男性患者[7]。肺是BML最好發(fā)的部位，其他部位包括淋巴結(jié)、腹腔、后腹膜、心臟、腦、骨和皮膚，胸背部骨骼肌肉系統(tǒng)及軟組織，臂叢神經(jīng)也有被報(bào)道[4]?；颊咄鶝](méi)有肺部癥狀，無(wú)意中通過(guò)胸部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部病灶[7]。Kayser等[8]報(bào)道從子宮切除后到肺內(nèi)病變發(fā)生平均時(shí)間間隔14.9年。本組患者在發(fā)現(xiàn)肺部病灶時(shí)無(wú)咳嗽、氣促等肺部癥狀，從胸腹部CT或PET-CT分析，除子宮及肺內(nèi)病灶外，未發(fā)現(xiàn)其他部位存在病灶；2例從既往子宮肌瘤手術(shù)到肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶平均時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)10.5年。

BML在肺部的特征性的影像學(xué)表現(xiàn)邊界清楚的肺內(nèi)孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)樣病灶，結(jié)節(jié)大小從幾毫米到數(shù)厘米不等。粟粒樣結(jié)節(jié)不常見(jiàn)，支氣管腔內(nèi)腫塊、結(jié)節(jié)內(nèi)空洞，肺內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)腫大非常罕見(jiàn)。典型的結(jié)節(jié)一般無(wú)鈣化，增強(qiáng)后無(wú)強(qiáng)化[7]。多發(fā)結(jié)節(jié)伴囊腫并發(fā)氣胸的病例也有報(bào)道[7-10]。在影像學(xué)上，該病需要與錯(cuò)構(gòu)瘤、硬化性血管瘤、肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤、肺結(jié)核、淋巴管平滑肌瘤病等多種疾病相鑒別。本組病例1例為單發(fā)結(jié)節(jié)，3例表現(xiàn)大小不一的多發(fā)結(jié)節(jié)，小結(jié)節(jié)呈粟粒樣改變，大病灶有超過(guò)6 cm腫塊，結(jié)節(jié)邊界清楚，無(wú)分葉及毛刺，無(wú)空洞、鈣化，無(wú)囊性變，也無(wú)縱膈及肺門腫大淋巴結(jié)。與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。但本組病例中，2例增強(qiáng)后病灶輕微強(qiáng)化，增加10 HU左右，另外2例強(qiáng)化明顯，分別增加70 HU和55 HU，與既往認(rèn)為病灶強(qiáng)化不明顯的觀點(diǎn)有一定差別。在臨床工作中，對(duì)有子宮肌瘤手術(shù)史，肺內(nèi)出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)邊界清楚的結(jié)節(jié)病灶，肺外其他組織未發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤的患者，應(yīng)增加平滑肌瘤肺轉(zhuǎn)移疾病的鑒別診斷，減少誤診、漏診。Awoniyi 等[3]建議患有子宮平滑肌瘤的生育期婦女要做常規(guī)胸片檢查排除是否存在該病可能。

組織病理學(xué)上，該病表現(xiàn)肺臟結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)，大小不等。腫瘤切面灰白色，質(zhì)中偏韌，與周圍肺組織邊界清楚，無(wú)包膜。腫瘤細(xì)胞梭形或卵圓形，呈束狀或編織狀排列，平滑肌細(xì)胞分化良好，無(wú)異型，未見(jiàn)核分裂象，亦無(wú)壞死。免疫組化： vimentin、SMA、desmin、MSA、ER、PR均陽(yáng)性，CD34、CK均陰性，p53 低表達(dá)或陰性，Ki-67增殖指數(shù)<3%[11-12]。鑒別診斷包括伴有明顯平滑肌成分的錯(cuò)構(gòu)瘤、原發(fā)性平滑肌瘤及平滑肌肉瘤、轉(zhuǎn)移性高分化平滑肌肉瘤、淋巴管平滑肌瘤病[13-15]。本組病例腫瘤細(xì)胞排列疏密分布不均，細(xì)胞密集區(qū)呈束狀、編織狀排列，疏松區(qū)細(xì)胞稀少、水腫樣；其中3例瘤細(xì)胞間存在散在分布肺泡和呼吸性細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)。4例肺內(nèi)病灶與子宮病灶瘤組織病理學(xué)形態(tài)較為一致。

由于BML多種不同的臨床行為，其起源至今仍存在爭(zhēng)議，發(fā)病機(jī)理目前存在三種假說(shuō)。第一種假說(shuō)認(rèn)為是受激素影響肺內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖性病變或體內(nèi)異常的激素水平導(dǎo)致多中心原發(fā)的平滑肌瘤，如同靜脈內(nèi)平滑肌瘤病和播散性腹膜平滑肌瘤呈多灶的平滑肌增生性病變[10]，或類似肺淋巴管平滑肌瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤一樣，可以先后出現(xiàn)在腎、腹膜和肺，而不能說(shuō)它們是因果轉(zhuǎn)移的關(guān)系。支持該假說(shuō)的證據(jù)主要有瘤細(xì)胞雌激素、孕激素抗體陽(yáng)性；隨抗雌激素等治療部分腫瘤病灶能縮?。灰材芙忉専o(wú)手術(shù)病史的患者肺內(nèi)出現(xiàn)的病灶或子宮及肺內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)病灶的患者。但是同樣類型的腫瘤發(fā)生在男性患者或正常情況下無(wú)平滑肌的某些部位；以及子宮及肺內(nèi)病灶的基因研究的單克隆起源[12]不支持該假說(shuō)[16-17]。第二種假說(shuō)認(rèn)為是由于子宮或平滑肌瘤切除術(shù)引起局部創(chuàng)傷擠壓，造成腫瘤獲得進(jìn)入血管的通道。子宮及肺內(nèi)病灶的基因研究的單克隆起源[12]支持該假說(shuō)；但此種假說(shuō)無(wú)法解釋無(wú)手術(shù)病史的患者肺內(nèi)出現(xiàn)的病灶或子宮及肺內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)病灶的患者；也不能解釋為何經(jīng)血轉(zhuǎn)移的瘤細(xì)胞一般都要經(jīng)過(guò)這么長(zhǎng)的時(shí)間的潛伏才出現(xiàn)病灶；且病變組織內(nèi)包含有多少不等的殘留肺泡，肺組織內(nèi)血管未見(jiàn)有瘤栓，這些不是轉(zhuǎn)移性腫瘤的特點(diǎn)[18]。第三種假說(shuō)認(rèn)為BML是一種高分化的平滑肌肉瘤。有研究者認(rèn)為，對(duì)子宮平滑肌瘤的病理檢查不夠詳細(xì)，如取材不夠、沒(méi)有記錄核分裂數(shù)等，因此懷疑其良性本質(zhì)[11]。幾乎所有的平滑肌肉瘤表現(xiàn)出復(fù)雜及不平衡的染色體畸形，而部分良性平滑肌瘤患者也能發(fā)現(xiàn)類似染色體畸形[3，12]。國(guó)內(nèi)易祥華等[13]研究發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞同時(shí)具有肌纖維母細(xì)胞的特點(diǎn)，但對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤的來(lái)源和性質(zhì)存在爭(zhēng)議。所以該病性質(zhì)的最后定論尚需積累更多的病例資料進(jìn)一步研究。本組病例中，2例既往有子宮肌瘤手術(shù)史，2例既往無(wú)子宮肌瘤手術(shù)史，4例子宮病灶最終復(fù)習(xí)病理形態(tài)上不支持肉瘤，這些情況更支持第一種發(fā)病機(jī)制假說(shuō)。

由于病例數(shù)量關(guān)系，針對(duì)該病至今沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。腫瘤往往和激素有關(guān)，雌孕激素抗體往往陽(yáng)性，絕經(jīng)或懷孕后會(huì)明顯延緩這些病灶的進(jìn)展[5，7]。而絕經(jīng)后患者，其瘤細(xì)胞雌激素受體往往陰性，病灶常常惰性生長(zhǎng)[4]。目前治療方案包括密切觀察、外科手術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)、黃體酮、它莫西芬、雷洛西芬、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、卵巢放療及全身化療[7]。有報(bào)道該病在切除肺內(nèi)病灶后疾病再次于不同部位復(fù)發(fā)并進(jìn)展，切除肺內(nèi)病灶后的中位生存期94個(gè)月[19-20]。由于大部分報(bào)道的病例缺乏長(zhǎng)期的隨訪，是否所有的BML患者還是其中的亞型存在病灶復(fù)發(fā)的潛能或者是本身在最初手術(shù)時(shí)就存在的微病灶生長(zhǎng)，這些存在不確定性[3]。大部分患者預(yù)后良好，小部分腫瘤據(jù)報(bào)道擁有惡性的生物學(xué)行為，并最終導(dǎo)致患者死亡[3]。本組病例在明確診斷后3例行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，1例隨后予芳香化酶抑制劑口服治療，隨訪至今，1例肺內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何病灶，1例病灶減少，1例病灶總體穩(wěn)定；另外1例未行去勢(shì)治療，采用中藥治療，隨訪至今，病灶有增大。正是由于該病罕見(jiàn)，發(fā)病機(jī)理不清楚，婦產(chǎn)科或呼吸科醫(yī)生對(duì)治療也沒(méi)有很好的共識(shí)，本組中的病例治療也不盡相同，包括觀察、卵巢切除去勢(shì)治療；隨訪至今，去勢(shì)治療的3例患者肺內(nèi)病灶要比未去勢(shì)治療的1例控制的理想，在發(fā)病機(jī)制上似乎也更支持第一種假說(shuō)。

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（收稿日期：2018-01-12）