劉嬌陽 王沂峰

[摘要] Claudin-8是緊密連接蛋白家族claudins的重要成員之一，在構(gòu)建細(xì)胞緊密連接（tight junctions，TJs）、維持細(xì)胞屏障功能和參與細(xì)胞間分子傳遞等方面發(fā)揮作用。Claudin-8的表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致緊密連接破壞，屏障功能和分子傳遞功能受損，在多種組織和細(xì)胞中有致病作用，尤其和生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病、上皮源性惡性腫瘤等疾病的關(guān)系顯著。本文就Claudin-8的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 緊密連接；Claudin-8；泌尿生殖系統(tǒng)疾病；消化系統(tǒng)疾?。簧掀ぴ葱詯盒阅[瘤

[中圖分類號] R725.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）18-0164-05

[Abstract] Claudin-8 is one of the important members in the family of tight junction protein claudins. It plays a role in constructing tight junctions（TJs）， maintaining cell barrier function， and participating in intercellular molecule transfer. Deregulation of Claudin-8 leads to disruption of tight junctions and impaired barrier function and molecular transfer function， and it has pathogenic effects in many tissues and cells. In particular， it has a significant relationship with reproductive and digestive diseases and epithelial-derived malignancies. This article reviews the researches on claudin-8.

[Key words] Tight junction； Claudin-8； Urinary and reproductive diseases； Digestive diseases； Epithelial-derived malignancies

疾病的發(fā)生與發(fā)展受多方面因素共同作用，其中細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)的變化使得細(xì)胞極性失調(diào)，黏附能力喪失，出現(xiàn)分子調(diào)控失序、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性改變。細(xì)胞連接主要分為封閉連接、錨定連接和通訊連接，緊密連接屬于封閉連接的一種重要表型，參與細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)的構(gòu)建以及細(xì)胞旁微環(huán)境的調(diào)節(jié)。緊密連接蛋白家族屬于膜蛋白家族的一種，是組成細(xì)胞間緊密連接的重要組成成分之一，目前已被證實(shí)的有閉合蛋白（occudins）、緊密連接蛋白（claudins）、單一跨膜蛋白和胞膜錨定蛋白等。Claudin-8是claudins蛋白家族之一，在維持細(xì)胞屏障功能和參與細(xì)胞間分子傳遞等方面發(fā)揮作用。Claudin-8的表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致緊密連接破壞，屏障功能和分子傳遞功能受損，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 緊密連接蛋白Claudin-8概況

1.1 Claudin-8的結(jié)構(gòu)

Claudins家族來源于同源基因，迄今已發(fā)現(xiàn)了27個(gè)claudins蛋白家族成員[1]。Claudins相對分子質(zhì)量在20～34 kDa之間，除了Claudin-13僅在嚙齒類動(dòng)物中表達(dá)外，均在人源組織或細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)表達(dá)[2]。Claudin-8的分子量為22 kDa，結(jié)構(gòu)與其他claudins蛋白相似，有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、2個(gè)細(xì)胞外環(huán)和2條胞內(nèi)尾區(qū)[3]，尾區(qū)可與其他緊密連接蛋白結(jié)合或參與信號傳遞，例如在腎細(xì)胞中，C端尾區(qū)可與多PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1（multi-PDZ domain protein 1，MUPP1）的PDZ9結(jié)構(gòu)域結(jié)合，Claudin-8和MUPP1在上皮細(xì)胞的緊密連接中相互作用，共同構(gòu)成細(xì)胞間屏障[4]。

Claudin-8的編碼基因CLDN8位于21q22區(qū)，有1個(gè)外顯子，至少有6個(gè)啟動(dòng)子位點(diǎn)，這意味著CLDN8可進(jìn)行不同方式的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生具有生物學(xué)功能差異的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。對Claudin-8基因5端調(diào)控區(qū)序列的生物信息學(xué)分析結(jié)果表明，有HSF、AML-1a、Lyf-1、SRY、GCN4、CdxA等37個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對Claudin-8基因的表達(dá)機(jī)制有潛在的調(diào)節(jié)作用，不同轉(zhuǎn)錄因子的組合可決定基因表達(dá)的特異性[5]。

1.2 Claudin-8的功能與調(diào)節(jié)

Claudins家族最主要的意義，在于參與構(gòu)建細(xì)胞的緊密連接框架，形成基本的細(xì)胞間屏障功能。Claudin-8除了可以單獨(dú)參與細(xì)胞連接的構(gòu)建外，還可以促使Claudin-4移動(dòng)至細(xì)胞膜區(qū)域，共同參與構(gòu)建緊密連接。敲除Claudin-8的表達(dá)后，Claudin-4在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體結(jié)構(gòu)中停滯，無法參與胞膜的屏障構(gòu)成[6]，與家族其他蛋白不同，Claudin-8具有單獨(dú)參與構(gòu)建連接和輔助其他連接蛋白的雙重功能。與此同時(shí)，Claudins在細(xì)胞膜層面形成選擇滲透性的孔隙，這些孔隙具有分子大小或者電荷的特異選擇性，協(xié)調(diào)細(xì)胞間小分子傳遞，同時(shí)保持上皮細(xì)胞對大分子的屏障作用，有效維持細(xì)胞旁路運(yùn)輸通道的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。Amasheh S等[7]發(fā)現(xiàn)，Claudin-8在遠(yuǎn)端結(jié)腸上皮細(xì)胞中高表達(dá)，通過影響ENaC通道增加Na+的吸收，參與維持Na+離子梯度，形成的屏障可同時(shí)防止Na+反向滲漏。Claudin-8形成的細(xì)胞旁通路通過調(diào)節(jié)電荷極性，影響離子的通過，在物質(zhì)代謝和酸堿平衡中起到重要作用。

需要注意的是，claudins蛋白的屏障隔離作用以及分子傳遞作用并存，導(dǎo)致其在多種上皮組織的表達(dá)水平出現(xiàn)截然相反的結(jié)果，這與claudins的排列特點(diǎn)有關(guān)。目前有假說[8]認(rèn)為，每個(gè)緊密連接結(jié)構(gòu)的分子鏈?zhǔn)怯啥喾N不同的連接蛋白，如閉合蛋白、緊密連接蛋白或其他跨膜蛋白連續(xù)交叉排列構(gòu)成，claudins在不同的分子鏈中有著不同的作用，可以發(fā)揮屏障功能或者選擇性運(yùn)輸功能，由此可以解釋Claudin-8在不同細(xì)胞中屏障或傳遞功能差異較大的情況。

2 Claudin-8的主要分布

Claudins家族在目前已知的上皮來源組織中均有表達(dá)。Gunzel D等[9]根據(jù)物種來源和序列相似性將claudins蛋白家族分為4個(gè)集群以及8個(gè)亞集群，其中集群Ⅰ類包括Claudin-3、-4、-5、-6、-8、-9和-17，Claudin-8、-17同屬于Ⅰ類下的B亞群。來源和基因序列的相似程度決定了Claudin-8和同集群中的其他蛋白可能存在高度相似的表達(dá)和分布，這在探索Claudin-8蛋白的分布和功能的過程中，具有重要的參考價(jià)值。在哺乳動(dòng)物的腎單位中，Claudin-8主要分布于髓袢降支細(xì)段、遠(yuǎn)端小管、連接小管和集合管組織[10]，可充分發(fā)揮離子選擇性傳遞功能，參與物質(zhì)代謝和重吸收。在嚙齒類動(dòng)物的消化道中，Claudin-8的表達(dá)水平按照小腸到結(jié)腸的消化道空間順序依次增加[11]，各段消化道區(qū)域的物質(zhì)傳遞功能不同，而Claudin-8隨之呈現(xiàn)出梯度分布，Claudin-8很可能在各區(qū)段的分子傳遞中發(fā)揮不同的作用。此外，Claudin-8在前列腺、膀胱、乳腺、皮膚、骨骼肌、味蕾和耳蝸等組織中也有表達(dá)[12，13]。由此可見，Claudin-8廣泛分布于上皮源性細(xì)胞，在營養(yǎng)分子或代謝產(chǎn)物交換頻繁的組織中表達(dá)更為顯著，例如腎小球和腸道上皮等區(qū)域。這種分布的特異性表明Claudin-8作為膜蛋白的一員，不僅構(gòu)成細(xì)胞連接，維護(hù)完整的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，同時(shí)參與正常物質(zhì)運(yùn)輸和傳遞，在維持生理性活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡中有著不可或缺的作用。

3 Claudin-8與疾病的關(guān)系

3.1 Claudin-8與泌尿生殖系統(tǒng)疾病

腎通過尿液的生成和排泄，參與維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。Claudin-8表達(dá)異常，使得腎小管上皮細(xì)胞電解質(zhì)傳遞失調(diào)，重吸收及分泌功能障礙。Hou J等[6]研究表明，抑制Claudin-8的表達(dá)可降低腎集合管細(xì)胞旁通路對Cl-的滲透性，對Na+的滲透性無影響。戈登綜合征（Gordons syndrome）是常染色體顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)為高血壓、高血氯、高血鉀等癥狀，目前尚無有效的預(yù)防方法。KLHL3是一種E3連接酶泛素離子通道蛋白，是戈登綜合征的致病蛋白之一，研究[14]發(fā)現(xiàn)Claudin-8可被KLHL3直接結(jié)合，導(dǎo)致Claudin-8泛素化和降解，Cl-通透性改變，進(jìn)一步引起血壓升高和電解質(zhì)紊亂。由此推斷，人為調(diào)整Claudin-8的表達(dá)有望改善細(xì)胞連接的物質(zhì)傳遞功能，治療遺傳性腎臟代謝障礙。糖尿病腎病的預(yù)后不佳，腎細(xì)胞的損傷與Claudin-8表達(dá)有關(guān)。Eduardo Molina-Jijon等[15]發(fā)現(xiàn)，在Ⅰ型糖尿病模型小鼠的腎單位中，醛固酮通過SGK1和WNK4通路促進(jìn)Claudin-8的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，異?？s緊緊密連接結(jié)構(gòu)，降低細(xì)胞旁通路離子滲透性，導(dǎo)致糖尿病腎損害。Guan M等[16]發(fā)現(xiàn)在非洲裔美國人群中，Claudin-8的表達(dá)與2型糖尿病導(dǎo)致的終末期腎衰竭有關(guān)。靶向干擾Claudin-8的表達(dá)，有望緩解糖尿病腎病的進(jìn)展。腎細(xì)胞癌簡稱腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，晚期轉(zhuǎn)移患者生存率低。尋找分子及細(xì)胞標(biāo)志物進(jìn)行精確的早期監(jiān)測診斷和預(yù)后評估，具有重要意義。有研究[17]表明，編碼基因CLDN8在腎癌組織中表達(dá)下調(diào)。然而，Zhu J等[18]發(fā)現(xiàn)和局限性腎癌（localized renal cell carcinoma，lRCC）相比，轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）中Claudin-8的表達(dá)水平反而明顯升高。由此推斷，claudin-8在腎癌進(jìn)展的不同階段可能發(fā)揮截然不同的作用，有待進(jìn)一步探索，為腎癌分子靶向治療提供依據(jù)。

前列腺癌近年來在國內(nèi)的發(fā)病率不斷增加，大多數(shù)為雄激素依賴型。Ashikari D等[19]發(fā)現(xiàn)編碼基因CLDN8是雄激素的下游作用位點(diǎn)。雄激素對CLDN8的影響呈時(shí)間依懶性，可激活CLDN8啟動(dòng)子區(qū)域的雄激素受體結(jié)合位點(diǎn)，參與CLDN8的轉(zhuǎn)錄翻譯，促進(jìn)雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。雄激素通過調(diào)節(jié)Claudin-8的表達(dá)影響前列腺癌的進(jìn)展，靶向干擾CLDN8的轉(zhuǎn)錄翻譯，有望阻斷雄激素的作用鏈，抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，具有潛在的研究價(jià)值。

3.2 Claudin-8與消化系統(tǒng)疾病

感染性腹瀉由腸道中的病原體菌群引起，新病原體的出現(xiàn)以及耐藥性的增加增加治療和預(yù)后評估的難度。腸道細(xì)胞中四環(huán)素的殘留可下調(diào)Claudin-8的表達(dá)，破壞緊密連接屏障，出現(xiàn)菌群失調(diào)[20]。布氏弓形桿菌和小腸結(jié)腸炎耶爾森菌的感染可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞Claudin-8表達(dá)下調(diào)[21，22]，由Claudin-8介導(dǎo)的跨膜運(yùn)輸遭到破壞，電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)失衡，引起腹瀉。Hering NA等[23]研究表明乳鐵蛋白可通過抑制c-Jun激酶通路，上調(diào)耶爾森菌感染模型細(xì)胞中Claudin-8的表達(dá)，恢復(fù)緊密連接結(jié)構(gòu)，由此可見，Claudin-8可作為檢測感染性腹瀉的預(yù)后指標(biāo)。

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD），是一組慢性非特異性的腸道炎性疾病，在我國的發(fā)病率逐年上升。目前其病因尚未明確，治療采用氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等綜合治療，尚未找到有效的精準(zhǔn)治療手段。Zeissig S等[24]發(fā)現(xiàn)在克羅恩病患者病理組織中，Claudin-8的表達(dá)降低同時(shí)重新分布，結(jié)腸上皮細(xì)胞的胞膜陽離子滲透性改變。Clark PM等[25]發(fā)現(xiàn)在克羅恩病的病理組織中，編碼基因CLDN8表達(dá)下調(diào)，而潰瘍性結(jié)腸炎病理組織中無明顯變化。Wang H等[26]發(fā)現(xiàn)miR-223可直接作用于Claudin-8，抑制Claudin-8活性，進(jìn)而激活I(lǐng)L-23信號通路，促使炎癥性腸病的產(chǎn)生。緊密連接結(jié)構(gòu)的變化使得屏障功能被破壞，上皮細(xì)胞過度增生，出現(xiàn)腸道炎性病變。針對性調(diào)整miR-223和Claudin-8的表達(dá)，有望為炎癥性腸病患者提供新的治療手段。

產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素（Clostridium perfringens enterotoxin，CPE）和多種胃腸道疾病相關(guān)，包括壞死性腸炎、胃腸道惡性腫瘤等。CPE的C端結(jié)構(gòu)域可與claudins蛋白的第二細(xì)胞外環(huán)結(jié)合[27]，改變CPE的毒素產(chǎn)生，作為受體誘導(dǎo)療法的新成員，在腫瘤治療和藥物傳遞中發(fā)揮作用。Archana Shrestha等[28]研究表明，Claudin-8可傳遞CPE毒性，維持致病濃度，Claudin-8編碼基因中S151的定點(diǎn)突變可進(jìn)一步增強(qiáng)Claudin-8與CPE的結(jié)合作用，促進(jìn)CPE相關(guān)胃腸道疾病的進(jìn)展。值得注意的是，在使用CPE治療時(shí)，可能對表達(dá)Claudin-8的正常組織也產(chǎn)生毒副作用，在未來臨床應(yīng)用中需要引起重視。

微陣列預(yù)測分析顯示Claudin-8的編碼基因CLDN8是進(jìn)行結(jié)腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估的有效指標(biāo)[29]，CLDN8在結(jié)腸癌組織中表達(dá)下調(diào)[17]。細(xì)胞DNA復(fù)制時(shí)錯(cuò)配修復(fù)基因失活，導(dǎo)致出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）現(xiàn)象，與結(jié)腸癌的進(jìn)展有關(guān)，研究[30]顯示與MSI復(fù)發(fā)組相比，CLDN8在Ⅲ期結(jié)腸癌患者的MSI未復(fù)發(fā)組中高表達(dá)，CLDN8有望作為結(jié)腸癌預(yù)后檢測的新標(biāo)志物。Claudin-8在病變消化道組織中異常表達(dá)和分布，有望成為靶向治療消化系統(tǒng)疾病的新方向。

3.3 Claudin-8與其他系統(tǒng)疾病

近90%的惡性腫瘤來源于上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞來源腫瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞極化的消失，細(xì)胞間黏附能力的改變是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，與claudins蛋白的作用直接相關(guān)。Ki67是一種反映細(xì)胞增殖活性的核抗原，Zhang X等[31]證實(shí)與正常鼻腔黏膜相比，Claudin-8在鼻咽癌細(xì)胞中表達(dá)量升高，且與淋巴轉(zhuǎn)移正相關(guān)，與年齡、Ki67指數(shù)、病理分級及臨床分期之間無明顯關(guān)聯(lián)性，Claudin-8可能促進(jìn)鼻咽癌的發(fā)生與發(fā)展。Zhao XY等[32]發(fā)現(xiàn)與正常口腔黏膜細(xì)胞相比，Claudin-8在口腔鱗狀細(xì)胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC）組織中表達(dá)下調(diào)，但Claudin-8表達(dá)量相對較高的的OSCC患者總體生存率降低，由此可見，Claudin-8在OSCC進(jìn)展的不同階段可能發(fā)揮截然不同的作用，有待進(jìn)一步探索。Lu SL等[33]發(fā)現(xiàn)Claudin-8在乳腺高級別浸潤性導(dǎo)管癌組織中出現(xiàn)高表達(dá)，且以腔上皮型亞型為主，未來可根據(jù)Claudin-8分子特性和患者臨床分型制定個(gè)性化治療方案，更高地提高治療的安全性和有效性。

Claudin-8在診斷和疾病監(jiān)測方面有廣闊的應(yīng)用前景。特應(yīng)性皮炎是一種慢性易復(fù)發(fā)的反應(yīng)性皮膚病，尚未找到靈敏度高的預(yù)后評估手段。Claudin-8在特應(yīng)性皮炎中表達(dá)降低[34]，Rozenblit M等[35]在環(huán)孢素治療特應(yīng)性皮炎的療效評估中發(fā)現(xiàn)，治療至第12周時(shí)，上皮細(xì)胞中Claudin-8表達(dá)水平較第2周明顯增加，驗(yàn)證了維持治療時(shí)間的重要性，Claudin-8在監(jiān)測特應(yīng)性皮炎的預(yù)后水平中靈敏度較好。Liu T等[36]發(fā)現(xiàn)在嗎啡尿檢陽性的美沙酮治療患者中，CLDN8的1號外顯子rs686364可編碼Claudin-8的第N151號氨基酸，使得γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（interferon gamma-inducible protein 10，IP-10）表達(dá)增加，患者HIV/HCV感染的可能性增加。未來可將Claudin-8作為預(yù)測美沙酮治療患者感染幾率的指標(biāo)。

Claudin-8在分子靶向治療領(lǐng)域也具有極大的潛在應(yīng)用價(jià)值。骨肉瘤是人長骨干骺端最常見的原發(fā)性肉瘤。Xu JQ等[37]發(fā)現(xiàn)干擾Claudin-8的表達(dá)可阻斷骨肉瘤U2OS細(xì)胞周期從G1到S期的過渡，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，為尋找骨肉瘤新的治療手段提供方向。Kielgast F等[38]研究表明在呼吸系統(tǒng)中，Claudin-8被證實(shí)在傳導(dǎo)性氣道的重吸收上皮中表達(dá)，肺泡上皮中無表達(dá)；敲除Claudin-8可導(dǎo)致閉合蛋白o(hù)ccudin無法參與構(gòu)建緊密連接結(jié)構(gòu)。糖皮質(zhì)激素可以通過糖皮質(zhì)激素受體上調(diào)Claudin-8表達(dá)水平，使得細(xì)胞旁通路對Cl-的滲透性增加，在靶向治療呼吸疾病導(dǎo)致的肺上皮細(xì)胞屏障功能受損有指導(dǎo)意義。

Baumholtz AI等[39]研究表明，敲除Claudin-8的編碼基因CLDN-8，可導(dǎo)致抗葉酸的神經(jīng)管開放性缺陷。Claudin-8通過Rho/ROCK通路干擾上游平面細(xì)胞極性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的空間分布和肌動(dòng)蛋白收縮，從而在閉合過程中，促進(jìn)細(xì)胞匯聚延伸，促使神經(jīng)管形態(tài)形成。Claudin-8在胚胎神經(jīng)管裂的預(yù)防性治療領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

4 展望

目前關(guān)于Claudin-8的研究報(bào)道較少，但已發(fā)現(xiàn)不僅在維持正常生理功能中發(fā)揮作用，且在多種疾病中表達(dá)異常，尤其與生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病、上皮源性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。對于Claudin-8的表達(dá)情況和其調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制的深入探索，尋找或設(shè)計(jì)與其特異性結(jié)合的靶向因子，干擾細(xì)胞表型從而達(dá)到治療目的，有待進(jìn)一步研究和探討。

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（收稿日期：2018-03-26）