朱曉紅 王全楚 董曉鋒 劉建琴

鄭州市解放軍153中心醫(yī)院感染科 (河南 鄭州， 450042)

酒精性肝病(ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為單純性酒精性脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎(AH)、肝纖維化和肝硬化[1]，嚴(yán)重酗酒者可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚至肝衰竭。引起該病癥的主要原因是長(zhǎng)時(shí)間大量飲酒，腸道菌群失調(diào)在該病患者身上均有體現(xiàn)，只是程度的差別，相較于正常的菌群表現(xiàn)雙歧桿菌、乳酸菌等數(shù)量降低了，但是革蘭氏陰性菌等機(jī)會(huì)致病菌的數(shù)量增長(zhǎng)速度較快，同時(shí)內(nèi)毒素也會(huì)因病菌死亡后釋放，出現(xiàn)腹脹、腹瀉、腸鳴音活躍等癥狀，形成慢性腹瀉[2]。因?yàn)槟c道、肝臟的解剖結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，當(dāng)腸道流出的血流在循環(huán)之前會(huì)流過門脈系統(tǒng)，之后才流入肝臟，從而形成肝臟與胃腸道在解剖上和功能上的密切關(guān)系[3～5]。研究也發(fā)現(xiàn)酒精性肝病時(shí)都會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，肝損害越嚴(yán)重腸道菌群失調(diào)情況就會(huì)越嚴(yán)重，從而使得肝病更為惡化[6，7]。我們通過觀察酒精性肝病患者的腸道菌群失調(diào)，探索應(yīng)用重建腸道菌群修復(fù)腸粘膜屏障而發(fā)揮治療腹瀉、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例患者為 2016 年 5 月至 2017年 5 月在我院就診的酒精性肝病患者，將其按照就診時(shí)間順序分為對(duì)照組(n=30)和治療組(n=30)。治療組患者中男24 例，女性6 例，最大年齡 72 歲，最小年齡 28 歲，平均年齡(47.2±3.2)歲，最長(zhǎng)病程30 年，最短病程 5 年，平均病程(11.5±4.2)年；對(duì)照組患者中男23例，女 7 例，最大年齡 74 歲，最小年齡 27歲，平均年齡(48.3±3.5)歲，最長(zhǎng)病程 38 年，最短病程 7 年，平均病程(8.2±3.1)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于 25 歲；②飲酒史 6 年以上；③常規(guī)檢查支持酒精性肝病診斷，B超提示肝臟慢性炎性改變?；颊呒凹覍倬阎獣员敬窝芯?jī)?nèi)容，且簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者均給予西藥治療，即口服蒙脫石散[博輻-益普生(天津)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字(H20000690)，3g/次，3次/d]，雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊[晉城海斯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字(S19993065)，420mg/次，3次/d]，連用4周。治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散，組方包括：黨參 15 g，炒山藥、白術(shù)、茯苓、蓮子肉 、桔梗 、車前草各20 g，炒薏苡仁 30 g，桔梗、白扁豆各 10 g，砂仁、補(bǔ)骨脂、肉豆蔻各 6 g。每日1劑，水煎分服，連用4周。兩組患者治療期間均未飲酒，保持原有的生活方式，均未使用降脂、降糖藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組患者的治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況；②觀察兩組患者治療前后肝功能改善情況，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)。根據(jù)酒精性肝病診療指南(2010 年修訂版)的相關(guān)依據(jù)進(jìn)行本次治療效果的判定：經(jīng)過治療后，患者的臨床癥狀顯著改善，部分患者完全好轉(zhuǎn)，經(jīng)過常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)，均顯示正常，則判定為治療有效；患者的臨床癥狀有所緩解，常規(guī)指標(biāo)有所恢復(fù)，但未恢復(fù)到正常值，判定為治療好轉(zhuǎn)；經(jīng)過治療后，患者的臨床指標(biāo)無任何改善，則判定為治療無效?？傆行?[(有效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率比較 治療后，治療組有效患者25 例(83.3%)、好轉(zhuǎn)患者3 例(10.0%)、無效患者2 例(6.7%)，治療總有效率為93.3%(28/30)；對(duì)照組有效患者 22 例(73.3%)，好轉(zhuǎn)患者2 例(6.7%)，無效患者6 例(20.0%)，治療總有效率為 80.0%(24/30)，兩組患者的治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.1647，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后ALT、γ-GT水平比較 治療4周后，兩組患者的ALT、γ-GT較治療前均有明顯下降，且治療組下降值明顯大于對(duì)照組。見表1。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，治療組有2例患者出現(xiàn)不同程度的惡心、呃逆、胃部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；對(duì)照組有1例出現(xiàn)便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.1802，P>0.05)。

2.4 兩組患者治療前后腸道菌群變化比較 見表2。

表1 兩組患者治療前后ALT、γ-GT的變化±s)

與同組治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療前后腸道菌群的變化 (x±s，lg CFU/g)

與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

人類正常腸道菌群包括厭氧菌兼性、厭氧菌和需氧菌，從而形成機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)[8，9]。臨床研究顯示酒精性肝病患者常發(fā)生慢性腹瀉，最初的表現(xiàn)為脂肪肝，嚴(yán)重會(huì)向酒精性肝炎、肝硬化等發(fā)展，對(duì)人體健康有嚴(yán)重的損傷[10]。

正常情況下, 腸道菌群通過優(yōu)勢(shì)發(fā)展和宿主共處和諧, 當(dāng)有外界致病因素侵入宿主, 破壞腸道間菌群的平衡狀態(tài), 各種毒力較強(qiáng)的致病菌會(huì)破壞腸道黏膜屏障功能, 腸壁通透性增加, 內(nèi)毒素滲入增加, 通過血液循環(huán)到達(dá)肝臟, 進(jìn)一步加重肝功能損害, 形成惡性循環(huán)。蒙脫石散的作用是能夠在消化道內(nèi)生成黏膜保護(hù)層，以此來達(dá)到對(duì)抗病原菌入侵腸道的目的，加快受損腸道的功能以及結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，同時(shí)通過有效的止瀉作用減輕水電解質(zhì)的紊亂，緩解患者的癥狀。研究顯示，蒙脫石散對(duì)于腸道黏膜的保護(hù)作用能夠持續(xù) 6 h 甚至更長(zhǎng)，抵抗細(xì)菌、病毒等病原菌的入侵。另一個(gè)作用是能夠與腸黏液分子之間形成屏障，保護(hù)腸細(xì)胞免受破壞，緩解腹瀉癥狀。需要注意的是該藥物雖然止瀉效果優(yōu)異，但是不具備基本的腸道菌群調(diào)節(jié)作用，因此應(yīng)用后無法改善失衡的腸道菌群[11，12]。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊是臨床常用的一種微生態(tài)制劑, 由長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳酸桿菌、糞腸球菌配制的微生態(tài)制劑，三者組成了一個(gè)在不同條件下都能生長(zhǎng), 作用快而持久的聯(lián)合菌群, 在整個(gè)腸道黏膜表面形成一道生物屏障, 抑制致病菌對(duì)機(jī)體的侵襲，維持腸道正常生理功能[11，12]。參苓白術(shù)散由黨參、白術(shù)、茯苓、扁豆、蓮子、山藥、薏苡仁、砂仁、桔梗、炙甘草等組成。方中人參、白術(shù)、茯苓，健脾、益氣、滲濕為君; 山藥、蓮子、白扁豆、薏苡仁健脾益氣，滲濕止瀉為臣; 砂仁和胃醒脾，化滯行氣為佐; 桔梗培土生金，通調(diào)水道，載藥上行，聯(lián)合炙甘草和中健脾，共為使。有實(shí)驗(yàn)研究證明，參苓白術(shù)散可以通過調(diào)節(jié) IL-10、TGF -β分泌達(dá)到參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用[13]。陳朝元等在臨床上觀察參苓白術(shù)散對(duì)脾胃虛弱型腹瀉型腸易激綜合征患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)患者在使用參苓白術(shù)散治療之前，其 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均減少，CD8+增多；使用參苓白術(shù)散后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+比例下降[14]?？梢?，參苓白術(shù)散可以調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞各亞群的數(shù)量及比例，從而維持機(jī)體免疫平衡。勞高權(quán)等[15]通過觀察參苓白術(shù)散治療晚期大腸癌腹瀉的臨床療效，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力。本研究觀察蒙脫石散、雙歧桿菌聯(lián)合參苓白術(shù)散治療酒精性肝病的臨床療效，結(jié)果提示其具有調(diào)節(jié)腸道菌群、改善肝功能的作用。