劉 楠， 李 佳， 陳加俊

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)是一種罕見的遺傳性腦小血管病。主要臨床特征為反復(fù)發(fā)作的卒中、白質(zhì)腦病，并伴有脫發(fā)和腰痛等特征性癥狀，并且缺乏血管病危險(xiǎn)因素[1]。至今該病在臨床上仍少見，本院收治1例CARASIL報(bào)道如下并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)回顧了CARASIL致病基因位點(diǎn)及其突變類型等。

1 病例資料

患者，女，33歲，因左側(cè)肢體活動(dòng)不靈4 d入院，表現(xiàn)為左下肢走路拖沓，左上肢上抬困難，上述癥狀逐漸加重，病程中伴有飲水嗆咳及吞咽困難，無視物不清、無頭痛、無頭暈、無抽搐、無意識障礙。既往：近5 y多次腦梗死病史，治療后遺留右側(cè)肢體活動(dòng)不靈及飲水嗆咳、吞咽困難；否認(rèn)高血壓病、糖尿病、冠心病等其他病史。否認(rèn)家族史和父母近親婚配史。無煙酒等不良嗜好。查體：血壓120/80 mmHg，頭皮可見散在脫發(fā)斑，神清語明，記憶力差，定向力、計(jì)算力粗測正常，雙上肢肌力4+級，左下肢肌力3級，右下肢肌力3+級，跟膝脛試驗(yàn)、昂白氏征查體無法配合，雙側(cè)病理征(+)，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。頭部CT(見圖1A～E)：腦干、雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、放射冠及半卵圓中心區(qū)可見散在斑點(diǎn)、斑片狀低密度灶，邊界不清；雙側(cè)腦腦室周圍腦白質(zhì)密度減低，呈斑片狀，以側(cè)腦室前后角周圍為著。頭部DWI(見圖2A、B)：雙側(cè)放射冠區(qū)可見斑片狀高信號影，邊界不清，ADC(見圖3A～C)圖呈低信號。MRA(見圖4)顱內(nèi)大血管未見明顯血管狹窄。頸部動(dòng)脈血管彩超未見明顯血管狹窄及動(dòng)脈硬化。血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、離子、血糖等未見明顯異常。結(jié)合該例患者自青年期開始反復(fù)腦卒中病史，頭部CT及DWI可見多發(fā)梗死灶，MRA大血管未見明顯異常，血糖、血脂正常，不除外自身免疫性或遺傳相關(guān)疾病，提檢風(fēng)濕3項(xiàng)、TPPA、抗核抗體系列、免疫球蛋白補(bǔ)體、C反應(yīng)蛋白、血沉、心肌酶譜等相關(guān)化驗(yàn)未見明顯異常；心臟彩超+發(fā)泡試驗(yàn)未見明顯異常，排除心源性栓塞的可能；考慮病變在小血管，DWI彌漫性白質(zhì)異常信號，且患者頭部多發(fā)卒中病灶不符合血管分布；患者血壓正常，無腦血管病危險(xiǎn)因素，追問病史，患者近3 y無明顯誘因出現(xiàn)明顯脫發(fā)，并且有腰部疼痛不適病史，自帶MR提示腰5-骶1椎間盤膨出(見圖5)；患者父親50歲時(shí)死于“腦梗死”，具體不詳。結(jié)合患者的臨床、影像特征考慮符合日本學(xué)者Fukutake總結(jié)的CARASIL診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，行HTRA絲氨酸蛋白酶1(HTRA1)基因檢測提示(見圖6)：純合突變c.854 C>T，p.Pro285Leu，為錯(cuò)義突變，確診為CARASIL。下一步尚需擴(kuò)大收集家庭成員信息進(jìn)行分子水平驗(yàn)證，但因經(jīng)濟(jì)原因，家屬拒絕進(jìn)一步基因檢測。

2 討 論

CARASIL目前報(bào)道的病例大多數(shù)來自日本及中國，西班牙、希臘等地也有報(bào)道，男性多于女性，多于20～40歲起病，患者出現(xiàn)青壯年早期發(fā)病的復(fù)發(fā)性缺血性卒中和腦功能包括認(rèn)知功能逐步退化。非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括早發(fā)性脫發(fā)和慢性腰背部疼痛。CARASIL患者的CT和MRI上顯示多發(fā)腔隙性梗死。彌漫性雙側(cè)對稱性腦室周圍白質(zhì)異常表現(xiàn)。脊柱成像顯示頸椎和腰椎退行性改變。CARASIL是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，以位于10號染色體(10q25.3-q23.2)的HTRA1基因突變?yōu)樘卣?。突變?dǎo)致HTRA1蛋白酶活性喪失，不能抑制轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腦小血管病變。HTRA1基因是已知的唯一與CARASIL相關(guān)的基因[3]。最新的研究構(gòu)建了HTRA1-/-小鼠模型[4]，模擬了人類CARASIL的主要血管病理的早期改變，提出CARASIL是一種全身性血管障礙，不同部位血管的改變可能導(dǎo)致不同的結(jié)構(gòu)及病理改變。

HTRA1基因的隱性突變類型目前報(bào)道了位于1-4,6,9號外顯子上共二十余個(gè)突變位點(diǎn)，本文對迄今發(fā)現(xiàn)的基因突變位點(diǎn)和類型等進(jìn)行了總結(jié)(見表1)，其中一部分結(jié)果經(jīng)過了驗(yàn)證，另一部分異常的表型與基因突變之間的關(guān)系可能也不是偶然的發(fā)現(xiàn)，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。純合突變家系其他成員部分基因突變攜帶者也會(huì)出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)、單純腰痛或腦血管病表現(xiàn)等，可能與一定程度的HTRAl功能異常有關(guān)。Hara等[1,2]研究表明，HTRAl基因不同突變類型(錯(cuò)義突變、無義突變)及不同突變部位(不同外顯子)所導(dǎo)致的 HTRAl蛋白活性及轉(zhuǎn)化生長因子-β家族信號失控的程度均不相同。由于對基因型與表型的相關(guān)性研究仍然非常有限，需要進(jìn)一步的研究來闡明雜合子HTRA1突變是否與其他因素(例如環(huán)境)等相關(guān)。

目前，還沒有有效的或有針對性的治療和管理CARASIL患者的方法，主要是對癥支持治療。對于有家族史者，或臨床疑似，應(yīng)行HTRAl基因突變檢測以早期確診。遺傳咨詢是疾病管理的重要組成部分，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，CARASIL將更廣泛的被發(fā)現(xiàn)，重視基因診斷，從分子生物學(xué)角度診斷 CARASIL，可以減少臨床誤診和漏診率，提高對該病的臨床確診率，將在提高患者的生活質(zhì)量及判斷預(yù)后等諸多方面起到重要作用。

表1 經(jīng)報(bào)道的CARASIL基因突變位點(diǎn)、類型及較特異的臨床表現(xiàn)

圖1A～E 頭部CT：腦干、雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、放射冠及半卵圓中心區(qū)可見散在斑點(diǎn)、斑片狀低密度灶，邊界不清；雙側(cè)腦腦室周圍腦白質(zhì)密度減低，呈斑片狀，以側(cè)腦室前后角周圍為著。圖2A、B 頭部DWI：雙側(cè)放射冠區(qū)可見斑片狀高信號影，邊界不清。圖3A～C 頭部ADC：雙側(cè)放射冠區(qū)呈低信號。圖4 頭部MRA：顱內(nèi)大血管未見明顯血管狹窄。圖5 腰椎MR：提示腰5-骶1椎間盤膨出。圖6 基因檢測：提示純合突變c.854 C>T，p.Pro285Leu