曹婷婷， 張劍平， 任冰焱綜述， 李在望審校

甲基丙二酸血癥(Methylmalonic acidemia,MMA)是常見的先天性有機(jī)酸代謝缺陷性疾病。根據(jù)發(fā)病年齡將≤1歲定義為早發(fā)型;>1歲為晚發(fā)型。早發(fā)型較常見，病情呈進(jìn)行性加重，病死率高，即便存活也可能留下重度神經(jīng)系統(tǒng)損害[1]。晚發(fā)型較為少見，由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)，常常造成臨床醫(yī)師的誤診、漏診，這導(dǎo)致相當(dāng)一部分晚發(fā)型甲基丙二酸血癥未得到及時(shí)合理的治療。正因?yàn)槿绱?，患者病情進(jìn)一步發(fā)展、惡化，并最終導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害。晚發(fā)型甲基丙二酸血癥導(dǎo)致的神經(jīng)損害嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。了解晚發(fā)型甲基丙二酸血癥神經(jīng)損害的各項(xiàng)表現(xiàn)，有利于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)診斷線索并及早做出正確診斷，這對改善患者預(yù)后、降低醫(yī)療費(fèi)用、減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)有著重要的意義。

1 晚發(fā)型甲基丙二酸血癥神經(jīng)損害的相關(guān)機(jī)制

甲基丙二酸血癥為常染色體隱性遺傳性疾病，因甲基丙二酰輔酶A變位酶或輔酶鈷胺素(VitB12)缺陷，使得甲基丙二酰輔酶A至琥珀酰輔酶A代謝障礙，導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基檸檬酸等異常代謝產(chǎn)物堆積，造成多系統(tǒng)損傷。根據(jù)甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷分為Mut 0型、Mut 1型。根據(jù)輔酶鈷胺素(VitB12)代謝障礙可分為：CblA、CblB、CblC、CblD、CblF亞型。各亞型具有不同的編碼基因、臨床表現(xiàn)及療效(見表1)。臨床上，甲基丙二酸血癥患者以CblC型居多，MMACHC為其致病基因。在MMACHC基因缺陷中，c.394 C > T(P.R132X)和c.482 G>A(P.R161Q)突變較常見于晚發(fā)型[2]。但也有文獻(xiàn)指出c.394C>T(P.R132X)純合突變與晚發(fā)型并無關(guān)聯(lián)[3]。c.482G>A為錯(cuò)義突變，第161位精氨酸變成谷氨酰胺，MMACHC基因突變，CblC蛋白功能障礙，造成鈷胺素代謝障礙，產(chǎn)生甲基丙二酸血癥。

甲基丙二酸是琥珀酸脫氫酶的競爭性抑制劑，甲基丙二酸的堆積，抑制琥珀酸脫氫酶的活性，導(dǎo)致琥珀酸無法轉(zhuǎn)化為延胡索酸，三羧酸循環(huán)受阻，有氧氧化功能障礙，導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙。同時(shí)，琥珀酸脫氫酶是連接氧化磷酸化和電子傳遞的樞紐之一。電子傳遞鏈又稱為呼吸鏈，它包含4種酶復(fù)合體，其中，復(fù)合體Ⅱ是由琥珀酸脫氫酶和一種鐵硫蛋白組成，琥珀酸脫氫酶活性降低，向氧傳遞電子的過程減弱，產(chǎn)生大量自由基，ATP合成減少，跨膜電勢無法維持，進(jìn)一步加重線粒體功能障礙[4]。

甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥是甲基丙二酸血癥最常見的類型。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化下，接收甲基基團(tuán)，生成甲硫氨酸，并進(jìn)一步復(fù)甲基化為S-腺苷甲硫氨酸，參與體內(nèi)廣泛的甲基化反應(yīng)。甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥中，甲硫氨酸合成酶障礙，導(dǎo)致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆積，S-腺苷甲硫氨酸減少，其值的缺乏與脫髓鞘病變相關(guān)[5]。髓鞘的作用是保護(hù)神經(jīng)元并使神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)元上傳遞，因此，髓鞘的脫失會(huì)影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引發(fā)一系列的神經(jīng)損害。

2 晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的神經(jīng)損害臨床表現(xiàn)

2.1 晚發(fā)型甲基丙二酸血癥神經(jīng)損害的表現(xiàn) (1)認(rèn)知障礙和精神障礙。晚發(fā)型患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、精神錯(cuò)亂[6]。認(rèn)知功能受損，新事物獲取減少，進(jìn)一步影響了學(xué)習(xí)記憶功能。患者在學(xué)齡期或成年期可表現(xiàn)出各種癥狀：學(xué)習(xí)或工作能力下降、社會(huì)退縮、神經(jīng)精神障礙等。在學(xué)?；蛏鐣?huì)中，患者學(xué)習(xí)成績或工作能力低于正常水平，容易產(chǎn)生自卑心理，認(rèn)為自己各方面都不如人，因害怕別人看不起自己而不愿與人來往，缺乏與他人的交流，容易引發(fā)人際關(guān)系障礙。有研究指出，調(diào)查的5例晚發(fā)型患者都曾患抑郁癥，但由于缺乏與外界溝通，并將之歸因于性格內(nèi)向，而錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)[7]。此外，患者還會(huì)出現(xiàn)雙相情感障礙[8]，抑郁發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)可與抑郁癥患者相似，躁狂發(fā)作時(shí)主要表現(xiàn)為興奮、易怒、失眠、表達(dá)夸張、視覺幻覺等癥狀。這類患者往往因精神異常而就診于精神科。在治療過程中，患者的精神癥狀會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，但其他腦損害癥狀會(huì)逐漸加重，難以用精神科知識加以解釋，此時(shí)精神科醫(yī)生應(yīng)考慮精神障礙為繼發(fā)癥狀。(2)言語障礙。Xianling Wang等人[9]發(fā)現(xiàn)1位女性患者出現(xiàn)言語障礙，肌內(nèi)注射羥鈷胺素后，癥狀有所改善?；颊咴谡Z言理解或表達(dá)上障礙，將進(jìn)一步影響其閱讀和書寫能力，從而無法保持正常的學(xué)習(xí)狀態(tài)。(3)視覺損害?；颊叱Ｒ砸曈X損害癥狀為首發(fā)表現(xiàn)而就診于眼科。研究者隨訪12例CblC型患者2～23 y(平均10 y)，8例(67%)有明顯的黃斑病變，其他發(fā)現(xiàn)包括周圍視網(wǎng)膜病變[8/12(67%)]，眼球震顫[8/12(67%)]，斜視[5/12(42%)]，視神經(jīng)萎縮[6/12(50%)][6]。晚發(fā)型患者行眼底檢查時(shí)，可發(fā)現(xiàn)異常。(4)運(yùn)動(dòng)障礙。主要表現(xiàn)為肌力降低，肌張力改變，共濟(jì)失調(diào)。De Baulny HO[10]指出基底節(jié)病變，導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)障礙。黃艷軍[11]報(bào)道過定位小腦損傷的案例，小腦神經(jīng)元對代謝產(chǎn)物敏感，引起代謝性腦病，導(dǎo)致患者行走不穩(wěn)、易跌倒。(5)癲癇、驚厥。癲癇發(fā)作可表現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、陣攣發(fā)作及部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作等。研究者在大鼠腦室內(nèi)注射一定量的甲基丙二酸，誘發(fā)癲癇，魚油能改善Na+-K+ATP酶活性，延長強(qiáng)直陣攣發(fā)作的潛伏期，降低振幅[12]。(6)感覺障礙。該病易造成感覺神經(jīng)系統(tǒng)損害，從而產(chǎn)生感覺減退或消失的癥狀。Powers JM發(fā)現(xiàn)患者四肢麻木，觸覺、溫度覺、痛覺減退[13]，也有患者出現(xiàn)位置覺、運(yùn)動(dòng)覺、震動(dòng)覺減退[14]。(7)反射異常。Xianling Wang發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上肢腱反射活躍，下肢腱反射減退，雙側(cè)巴賓斯基癥陽性[9]。但也有患者出現(xiàn)雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)引出髕陣攣和踝陣攣[15]。病理反射是錐體束損害的確切指征，出現(xiàn)病理反射提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。(8)姿勢步態(tài)異常。主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，走路搖晃。王蓓[15]等人發(fā)現(xiàn)患者步態(tài)呈“剪刀樣”，雙側(cè)痙攣性肌張力增高，行走費(fèi)力。Liu YR[7]指出患者的步態(tài)并不是典型的痙攣性步態(tài)，認(rèn)為周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致了姿勢步態(tài)的異常。

2.2 晚發(fā)型甲基丙二酸血癥神經(jīng)損害的輔助檢查臨床特點(diǎn) 頭部磁共振成像和波譜分析、腦電圖、肌電圖、視覺測試等檢查可以為晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的診斷提供線索，同時(shí)對判斷病情輕重及演變提供一定的幫助，但均缺乏特異性，只能輔助診斷病情，血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜檢查可確診這一疾病，但此項(xiàng)檢查并不是常規(guī)的檢查項(xiàng)目。頭部磁共振成像(MRI)可見基底節(jié)病變，腦、脊髓萎縮，出現(xiàn)脫髓鞘改變，腦室擴(kuò)大，深層白質(zhì)出現(xiàn)高信號，雙側(cè)小腦半球異常信號[16,17]。波譜分析(MRS)主要表現(xiàn)為n-乙酰氨基甲酸酯(NAA)降低，膽堿和乳酸峰值增加[9]。腦電圖(EEG)顯示中度或重度異常，彌漫性慢波，以δ波多見[18]。肌電圖(EMG)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，波幅降低，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長。視網(wǎng)膜電圖表現(xiàn)為明視覺和暗視覺的減退或延遲，視覺誘發(fā)電位顯示潛伏期延長。尿氣相色譜質(zhì)譜檢測顯示甲基丙二酸和甲基檸檬酸的含量明顯增加，血串聯(lián)質(zhì)譜顯示C3(丙酰肉堿)、C3/C0(游離肉堿)、C3/C2(乙酰肉堿)明顯增加[19]。

表1 甲基丙二酸血癥分型、臨床表現(xiàn)及治療效果

3 晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

晚發(fā)型甲基丙二酸血癥患者除了癥狀、體征、檢查等方面的異常外，還會(huì)產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，加重病情變化，降低治療效果。在診療工作中，臨床醫(yī)生若能了解這種疾病發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)一步預(yù)料這些并發(fā)癥發(fā)生的可能，加以防范與控制，可以減輕損害后果。

3.1 卒中 甲基丙二酸的堆積，可引起代謝性卒中[20]。臨床上，甲基丙二酸血癥常伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸是公認(rèn)的心腦血管的危險(xiǎn)因素。有研究表明，血管并發(fā)癥常見于血漿總同型半胱氨酸水平高于45 μmol/L的患者，其嚴(yán)重程度與升高的總同型半胱氨酸水平相關(guān)[18]。

3.2 神經(jīng)性耳聾 De Baulny等報(bào)道了2例患者發(fā)展成神經(jīng)性耳聾[10]。耳聾的患者剛開始會(huì)要求別人重復(fù)，才會(huì)明白說話內(nèi)容，為了避免溝通時(shí)的尷尬，逐漸封閉自己。患者聽力逐漸降低直至消失，聽不見對方所說的內(nèi)容，只能用眼睛去感受，使得社會(huì)活動(dòng)反應(yīng)能力下降。聽力、溝通帶來的障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使得患者產(chǎn)生悲觀、內(nèi)向的心理障礙。

3.3 神經(jīng)性厭食癥 學(xué)齡期患者進(jìn)食減少，常常導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，家屬因其生長發(fā)育的考慮，常常加強(qiáng)蛋白供給，氨基酸代謝異常，從而導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[7]。青少年時(shí)期，由于跟隨社會(huì)主流，關(guān)注體型，有意控制進(jìn)食，進(jìn)而容易忽略這種疾病的臨床表現(xiàn)。

3.4 神經(jīng)源性膀胱 Collison FT指出危重患者會(huì)喪失直腸、膀胱功能[21]，出現(xiàn)大小便失禁，生活難以自理，生活質(zhì)量極度低下，同時(shí)，神經(jīng)源性膀胱最常見的并發(fā)癥是尿路感染，危重患者，若合并感染，病情往往不易控制。

4 問題與展望

近年來晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及基因定位的研究已逐漸得到關(guān)注，雖然有機(jī)酸篩查可以確診，但是該檢查方法不是常規(guī)臨床檢查方法，多數(shù)醫(yī)院不能開展該項(xiàng)檢查，所以該病的確診常常會(huì)延誤。另外，盡管晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的神經(jīng)損害常常為該病的主要或首發(fā)癥狀，然而該病的神經(jīng)損害無特異性，患者的個(gè)體差異會(huì)導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)千差萬別，同時(shí)該病為臨床少見疾患，部分臨床醫(yī)生可能從未見到晚發(fā)型甲基丙二酸血癥的病例，因此，晚發(fā)型甲基丙二酸血癥患者即使出現(xiàn)了明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床癥狀，臨床醫(yī)生也不易識別。那么，臨床醫(yī)生如何能正確診斷晚發(fā)型甲基丙二酸血癥呢？筆者認(rèn)為：首先，臨床醫(yī)生應(yīng)了解晚發(fā)型甲基丙二酸血癥神經(jīng)損害的具體表現(xiàn)。因?yàn)檎J(rèn)識該病的神經(jīng)損害的各種表現(xiàn)有助于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)診斷線索。再者，臨床醫(yī)生在診療過程中發(fā)現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)后，應(yīng)結(jié)合患者的發(fā)病年齡、性別、起病形式、具體臨床表現(xiàn)及輔助檢查綜合分析，除應(yīng)考慮常見病、多發(fā)病外，還應(yīng)想到晚發(fā)型甲基丙二酸血癥等代謝疾病的可能性。常規(guī)診斷無法完全合理解釋患者出現(xiàn)以上相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)時(shí)，需行氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用有機(jī)酸分析法篩查有機(jī)酸。如果有機(jī)酸篩查結(jié)果為陽性，則該病的診斷可以成立。然后可采用新一代測序技術(shù)對該病進(jìn)行基因檢測，必要時(shí)需對其父母或家族成員同時(shí)進(jìn)行基因檢測[22]。因?yàn)榛驒z測不僅可以從基因?qū)用孢M(jìn)一步證實(shí)該診斷，同時(shí)可進(jìn)一步為該疾病進(jìn)行基因分型，為后續(xù)臨床治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

一旦明確確診，臨床醫(yī)生應(yīng)積極采取治療，進(jìn)行飲食管理，予羥鈷胺、甜菜堿、葉酸及左卡尼汀等藥物進(jìn)行合理干預(yù)[23]，同時(shí)需行神經(jīng)系統(tǒng)對癥支持治療。然而，治療效果及預(yù)后可能因人而異[24]。最近相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，信使RNA療法治療甲基丙二酸血癥[25]。隨著基因治療方法在臨床治療中逐漸成熟，基因治療將會(huì)在醫(yī)學(xué)方面開辟一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。在不遠(yuǎn)的將來，基因篩查可以迅速診斷父母所帶有的基因密碼的錯(cuò)誤，以及胎兒是否具有遺傳性疾病，從源頭上降低遺傳性疾病的發(fā)生率。對于基因分析已分型的確診患者，若目前常規(guī)治療效果不佳，基因治療將會(huì)是個(gè)不二之選，從根本上治療該種疾病，從而徹底改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。