呂秋霞 曹玉凈 李揚 郭建闊 徐永申 朱建富 王博 王翔

云南白藥膠囊具有化瘀止血、活血止痛、解毒消腫、愈傷等多重藥理作用［1］。臨床主要用于跌打損傷, 瘀血腫痛,吐血、咯血、便血、痔血、崩漏下血、手術出血、瘡瘍腫毒及軟組織挫傷、閉合性骨折、支氣管擴張及肺結核咯血、潰瘍病出血以及皮膚感染性疾病等［2,3］。隨著云南白藥膠囊臨床運用科室和病癥的不斷延伸, 以及用藥人群年齡覆蓋范圍的不斷擴展, 臨床上偶見關于云南白藥的不良反應的相關報道。本文作者以“云南白藥”、“引起”、“致”、“不良反應”、“中毒”、“過敏”等為關鍵詞, 在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中進行檢索整理相關報道文獻后, 最終收集到與云南白藥相關的不良反應個案報道文獻36篇。經(jīng)詳細分析后發(fā)現(xiàn), 云南白藥導致的大部分不良反應均為皮膚過敏性反應和惡心嘔吐、胃腹部不適等胃腸道反應, 經(jīng)停藥或采取相應治療措施對患者進行處理之后, 癥狀均減輕或消失；有少部分患者則是由于因求愈心切, 而在短時間內過量服藥, 而導致出現(xiàn)不同程度的不良反應, 但未造成嚴重后果［4-6］；還有部分患者在服藥后, 出現(xiàn)了過敏性休克的嚴重不良反應, 但采取相應處理措施之后, 患者癥狀均消失［7-9］。本文作者為進一步研究云南白藥膠囊在真實世界臨床使用過程中, 可能發(fā)生的不良反應及探索誘發(fā)這些不良反應的誘因, 聯(lián)合了河南地區(qū)其他5家醫(yī)院的骨科、婦科、眼科、外科等科室。在2015年6月～2016年12月, 采用前瞻性、多中心、巢式病例對照研究的方法, 通過對接受云南白藥膠囊治療的患者進行集中監(jiān)測研究, 記錄患者在研究期間出現(xiàn)的不良事件詳細信息, 深入分析導致不良事件發(fā)生的原因, 全面認識云南白藥膠囊的安全性。為今后臨床醫(yī)生合理用藥, 盡可能規(guī)避有可能誘發(fā)不良反應的合并用藥提供理論依據(jù)和科學支持, 也為臨床醫(yī)生向廣大患者提供更加安全可靠的用藥建議奠定基礎。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2015年6月～2016年12月監(jiān)測期內,河南省內6家二、三級綜合性醫(yī)院共906例接受云南白藥膠囊治療的患者作為研究對象, 涉及骨科、婦科、外科、眼科等多個科室。

1.2 方法 本研究的觀察藥物為云南白藥膠囊, 由各科室牽頭專家(副主任醫(yī)師以上職稱)負責提出用法用量、療程、合并用藥等用藥方案建議。所有患者的最終給藥方案均由各監(jiān)測醫(yī)院負責本次不良反應監(jiān)測的醫(yī)生制定, 給藥方案的制定充分考慮了患者的病情, 同時結合醫(yī)生的臨床用藥經(jīng)驗制訂。本研究不作任何干預。

1.3 監(jiān)測內容 研究期間, 患者的基本信息、既往史(過敏史、藥品不良反應史等)及用藥情況均進行詳細的記錄, 包括：患者一般資料信息、既往史、病情詳述、合并用藥的藥品名稱、生產(chǎn)批次、用法用量、療程、治療方案的變更等信息。研究中發(fā)生的任何不良事件均嚴格詳細記錄, 包括：不良事件特征、嚴重程度、發(fā)生時間、消失時間、處理措施、對原患疾病的影響及轉歸等信息。對于既往有肝腎功能損害者, 需要在治療前后監(jiān)測肝腎功能。不良事件相關信息由研究者記錄到安全性監(jiān)測病例報告表(CRF)中。

1.4 觀察時點 由于患者病情各不相同, 服用云南白藥膠囊的用法用量、療程及合并用藥, 由負責監(jiān)測的臨床醫(yī)生確定。在研究期間, 需每天記錄不良事件發(fā)生情況；治療結束后第14天進行末次隨訪, 以觀察遲發(fā)性不良反應, 并囑患者在此期間一旦出現(xiàn)不良事件, 需主動報告。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各中心病例及入組科室分布情況 河南省區(qū)參研單位共6家, 收集病例總數(shù)為906例；涉及骨科、婦科、外科和眼科等多個臨床科室, 入組情況及科室分布。見表1。

2.2 患者人口統(tǒng)計學信息描述性統(tǒng)計 906例入組患者中,男性患者占總人數(shù)的57%, 女性患者占43%；骨科患者占68%, 外科患者占27%, 婦科患者占3%；眼科占2%。見表2。

2.3 患者基本生命體征 906例入組患者中, 收縮壓為80.0～203.0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 舒張壓為45.0～121.0 mm Hg,脈搏為55.0～130.0次/min, 呼吸為14.0～32.0次/min, 體溫為35.3～38.5℃。見表 3。

2.4 患者就診地點及病史統(tǒng)計 906例入組患者中, 門診占比3.67%, 住院部占比96.33%, 有傳染病史1.33%, 有過敏史占比6.00%, 有手術外傷史占比22.78%, 有伴隨疾病占比24.22%, 有藥品不良反應史占比2.44%。見表4。

2.5 患者云南白藥膠囊的使用情況統(tǒng)計 906例入組患者中, 首次使用本膠囊占比65.44%, 口服用藥占比99.44%, 每日用藥量2.0～12.0粒, 用藥天數(shù)1.0～70.0 d。見表5。

2.6 患者治療期間合并用藥及飲食情況統(tǒng)計 906例入組患者中, 治療期間有合并用藥占比96.66%, 飲酒占比0.11%,吸煙占比0.11%, 特殊飲食占比5.22%。見表6。

2.7 患者不良事件發(fā)生情況統(tǒng)計 在整個研究期間, 臨床研究者共收集到不良事件10例, 通過我國6級法進行判定后,認為有2例很可能與云南白藥有關, 有4例可能與云南白藥有關, 有2例可能無關, 1例待評價, 1例無法評價。見表7。

2.8 被認定為與云南白藥有關的不良反應分析 為進一步確保不良反應判定的準確性和科學性, 將整個研究期間收集到的10例不良事件提交由國內不良反應判定領域的權威專家組成的不良反應評定專家委員會, 對10例不良事件進行二次再判定。最終, 從收集到的10例不良事件中判定出3例與云南白藥有關的不良反應。不良反應為痛癢、紅疹、胃部不適、腹脹等, 均在藥品說明書中有詳細提及的不良反應病癥。見表8。與云南白藥膠囊有關的不良反應發(fā)生時段統(tǒng)計。見表9。對3例被認定為與云南白藥膠囊有關的不良反應進行有針對性的分析。數(shù)據(jù)顯示3例被認定為與云南白藥有關的不良反應中, 無單用云南白藥的患者, 3例均有合并用藥。云南白藥膠囊有合并用藥情況下, 不良反應發(fā)生率為0.331%(3/906)。

表1 各中心入組科室分布情況

表2 患者人口統(tǒng)計學信息的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

表2 患者人口統(tǒng)計學信息的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

性別 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)男512(56.89) 362(59.44) 0 143(57.89) 7(50.00)女388(43.11) 247(40.56) 30(100.00) 104(42.11) 7(50.00)年齡(歲) 例數(shù)(缺失) 896(10) 606(9) 30(0) 246(1) 14(0)47.8±17.0 48.9±17.6 44.7±9.9 44.9±16.1 54.7±11.9體重(kg) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)67.1±11.3 66.9±11.7 61.1±7.8 67.9±10.3 70.2±12.6體重指數(shù)(kg/m2) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)23.7±3.1 23.8±3.3 23.3±2.6 23.5±2.4 26.2±3.6

表3 患者基本生命體征的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

表3 患者基本生命體征的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

分類 合計 骨科 婦科 外科 眼科收縮壓(mm Hg) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)127.8±15.9 128.1±15.8 113.5±19.0 128.3±15.1 133.2±16.1舒張壓(mm Hg) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)79.7±10.1 79.8±9.5 70.2±12.6 80.1±10.6 84.3±11.6脈搏(次/min) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)79.7±9.1 79.1±8.2 79.4±4.9 81.2±11.4 78.3±2.9呼吸(次/min) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)19.5±1.6 19.4±1.6 19.8±1.1 19.6±1.5 19.4±0.7體溫(℃) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)36.5±0.3 36.6±0.3 36.6±0.4 36.4±0.4 36.5±0.2

表4 患者就診地點及病史的描述性統(tǒng)計［n(%)］

表5 患者云南白藥膠囊使用情況的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

表5 患者云南白藥膠囊使用情況的描述性統(tǒng)計［n(%), ±s］

分類 合計 骨科 婦科 外科 眼科是否首次使用本膠囊 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)否100(11.11) 91(14.94) 4(13.33) 4(1.62) 1(7.14)是589(65.44) 346(56.81) 9(30.00) 226(91.50) 8(57.14)不詳 211(23.44) 172(28.24) 17(56.67) 17(6.88) 5(35.71)用藥方法 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)口服 895(99.44) 608(99.84) 30(100.00) 243(98.38) 14(100.00)外用 1(0.11) 0 0 1(0.40) 0口服+外用 3(0.33) 1(0.16) 0 2(0.81) 0口服+其他 1(0.11) 0 0 1(0.40) 0每日用藥量(粒) 例數(shù)(缺失) 900(6) 609(6) 30(0) 247(0) 14(0)6.7±1.4 6.9±1.5 8.3±1.0 6.3±1.1 6.0±0.0用藥天數(shù)(d) 例數(shù)(缺失) 889(17) 601(14) 30(0) 245(2) 13(1)14.5±8.0 14.9±8.5 7.8±1.9 14.2±6.9 11.5±5.1

表6 患者治療期間合并用藥及飲食情況的描述性統(tǒng)計［n(%)］

表7 患者在研究期間不良事件發(fā)生情況的描述性統(tǒng)計［n(%)］

表8 被認定為與云南白藥膠囊有關的不良反應列表

表9 不良反應發(fā)生時間的統(tǒng)計(n, %)

圖1 不良反應類型圖

2.9 與云南白藥有關的不良反應分布特點 與云南白藥膠囊有關的不良反應相對于河南省收集病例總體的發(fā)生率。見表10。3例與云南白藥膠囊有關的不良反應的疾病系統(tǒng)類型構成情況。見圖1。不良反應的嚴重程度及結局分布特點。見表11、12。

表10 不良反應各系統(tǒng)發(fā)生率(n, ‰)

表11 不良反應的嚴重程度分布(n, %)

表12 不良反應結局分析表(n, %)

3 討論

3.1 云南白藥的現(xiàn)代藥理學研究 云南白藥原名“曲煥章萬應百寶丹”, 由我國彝族名醫(yī)曲煥章老先生于1902年創(chuàng)制, 目前屬于我國一級中藥保護品種, 在臨床各科室運用廣泛?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)［10,11］, 云南白藥能夠促進血小板α顆粒和致密顆粒的釋放, 活化血小板使其伸出更多的偽促, 加快機體止血過程；同時, 促進血管內皮細胞生長因子的(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達, 改善局部微循環(huán), 具有較好的止血、愈傷等作用。蔡麗等［12］研究發(fā)現(xiàn),云南白藥膠囊能有效降低血漿皮質醇含量, 解除對巨噬細胞的抑制作用, 快速發(fā)揮巨噬細胞的吞噬作用, 消除創(chuàng)面炎癥,加快血管再生, 促進創(chuàng)面愈合。

3.2 云南白藥膠囊的臨床應用 云南白藥膠囊具有活血化瘀、涼血止血、抗炎消腫等藥理作用, 臨床廣泛應用于骨科、消化科、肛腸科、婦科、外科等臨床多科室［13,14］。本次云南白藥膠囊臨床安全性集中監(jiān)測研究的906例入組患者中,骨科患者有615例, 占68%；外科患者有247例, 占27%；婦科患者有30例, 占3%；眼科患者有14例, 占2%。入組患者年齡為3.0～89.5歲, 基本覆蓋了全年齡段患者。

3.3 云南白藥膠囊的安全性評價研究 由藥物不良反應引發(fā)的安全性問題, 一直以來都受到了各國藥品監(jiān)督管理部門廣泛而高度的重視, 藥物安全性評價技術和方法更是各國學者研究的熱點［15］。近年來, 中藥新品種、新制劑不斷涌現(xiàn),各種安全性問題也逐漸被發(fā)現(xiàn)并報道；傳統(tǒng)藥物的安全性評價技術和方法已不能滿足當前的臨床觀察需要, 尋找和建立快速、準確的藥物安全性評價技術和方法已成為當前研究的熱點［16］。

本次研究采用前瞻性、巢式病例對照研究的方法, 通過大樣本、多中心對云南白藥膠囊臨床安全性進行全面評價。在906例入組患者中, 最終收集到3例與云南白藥膠囊有關的不良反應。不良反應的癥狀主要是痛癢、紅疹、胃部不適、腹脹等, 研究中監(jiān)測到的不良反應癥狀均為云南白藥膠囊說明書中已經(jīng)載明的可能會出現(xiàn)的不良反應。在整個監(jiān)測過程中, 未發(fā)現(xiàn)新的和嚴重的不良反應, 出現(xiàn)不良反應的3例患者在停藥或采取相應的處理措施之后, 不良反應均消失或好轉, 對患者原患疾病幾乎未產(chǎn)生任何影響。

本研究中, 云南白藥膠囊有合并用藥的情況下, 不良反應發(fā)生率為0.331%, 屬偶見級別。說明云南白藥膠囊在臨床上運用廣泛, 不良反應發(fā)生率低, 安全性較高, 值得臨床廣泛推廣使用。