李 朋，馬雪英，丁 墩，張華文，張 明*

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 西安 710061；2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 咸陽 712021)

認(rèn)知功能障礙是終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并隨著維持性透析時(shí)間的延長而逐漸影響ESRD患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡[1]。ESRD患者認(rèn)知功能障礙的潛在神經(jīng)機(jī)制目前尚不清楚，且易被臨床所忽視[2]。靜息態(tài)fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)已廣泛用于精神類疾病及神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制研究[3]。既往研究[4-5]表明，ESRD患者存在大腦多區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)及功能連接減低，且與執(zhí)行、記憶、注意力等認(rèn)知維度下降有關(guān)。本研究采用rs-fMRI觀察維持性血液透析ESRD患者大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常，分析其與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，嘗試探討導(dǎo)致其認(rèn)知障礙的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月—12月于陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院接受維持性血液透析治療的28例ESRD患者(ESRD組)，男20例，女8例，年齡19～44歲，平均(34.1±8.4)歲；病程(11.25±0.55)年；透析時(shí)間(31.34±20.71)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國腎臟病學(xué)會(huì)關(guān)于ESRD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡18～48歲；③原發(fā)病均為腎小球類腎病；④透析時(shí)間>3個(gè)月，且每周規(guī)律透析3次；⑤右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦器質(zhì)性病變，如腦腫瘤、腦梗死、腦軟化、腦出血、腦積水等；②糖尿病；③精神類疾病、傳染??；④心、腦血管類疾?。虎軲R檢查禁忌證。同期招募與ESRD組患者性別、年齡相匹配的健康志愿者25名為對(duì)照組，男18名，女7名，年齡20～44歲，平均(32.8±10.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～48歲；②有近5年健康體檢報(bào)告，排除器質(zhì)性疾病及傳染??；③右利手。本研究經(jīng)陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。MR掃描前，所有受試者均完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評(píng)分，檢查前4 h檢測(cè)血肌酐及尿素水平。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MRI 750 3.0T MR掃描儀，8通道頭頸聯(lián)合線圈。囑受試者仰臥，佩戴耳塞，以軟墊固定其頭部，囑其掃描過程中放松、雙眼緊閉，但不能入睡。首先行常規(guī)MR掃描，以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。以3D-BRAVO序列采集高分辨全腦結(jié)構(gòu)圖像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，矩陣256×256，層厚1 mm，無層間隔，共掃描140層。rs-fMRI采用單次激發(fā)SE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 50 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚4 mm，無層間隔，單次掃描時(shí)間6 min 10 s，包含185個(gè)功能容積。

1.3 圖像處理與分析

1.3.1 數(shù)據(jù)處理 采用基于MATLAB的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping， SPM 8；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。步驟為：①剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的rs-fMRI數(shù)據(jù)，以排除掃描開始時(shí)MR信號(hào)不均勻及受試者不適應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)分析的影響；②剔除頭動(dòng)平移>1 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)>1°的數(shù)據(jù)；③將原始數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間內(nèi)，并設(shè)置體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；④采用全寬半高值為6 mm的高斯核進(jìn)行空間平滑處理以過濾噪聲，提高圖像信噪比；⑤進(jìn)行去線性漂移和帶通濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)處理，以減少低頻線性漂移和高頻生理性噪聲的影響；⑥對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行去協(xié)變量處理，協(xié)變量包括腦白質(zhì)、腦脊液、全腦信號(hào)及24個(gè)頭動(dòng)參數(shù)；⑦采用REST 1.4軟件[7]進(jìn)行低頻振蕩振幅算法(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)處理，計(jì)算全腦BOLD信號(hào)振幅的平均值，即BOLD信號(hào)強(qiáng)度，并平均全腦ALFF到每個(gè)體素，獲得每個(gè)受試者的平均ALFF腦圖。

表1 ESRD組與對(duì)照組一般資料比較

表2 ESRD組較對(duì)照組平均ALFF減低腦區(qū)

圖1 ESRD組較對(duì)照組平均ALFF值減低的腦區(qū)(藍(lán)色區(qū)域)

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPM 8軟件對(duì)ESRD組和對(duì)照組的平均ALFF圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組平均ALFF值，將年齡、性別作為協(xié)變量，以去除其影響，P<0.001[錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate， FDR)校正]為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獲取2組間有差異腦區(qū)。提取ESRD組與對(duì)照組差異性腦區(qū)的平均ALFF值，并與MoCA評(píng)分、血肌酐、血尿素水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，將年齡，受教育程度、性別作為協(xié)變量以去除其影響，P<0.001(FDR校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

ESRD組與對(duì)照組間年齡、性別、受教育程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，ESRD組MoCA評(píng)分低于對(duì)照組(P=0.006)，見表1。

與對(duì)照組比較，ESRD組平均ALFF值減低的腦區(qū)包括雙側(cè)額中回、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)額上回、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)額下回、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)枕中回和雙側(cè)顳中回(P均<0.001，F(xiàn)DR校正)，見表2、圖1；未見平均ALFF增高的腦區(qū)。

去除年齡、受教育程度、性別影響后，ESRD組左側(cè)額中回(r=0.68，P<0.001，F(xiàn)DR校正)及左側(cè)顳中回(r=0.59，P<0.001，F(xiàn)DR校正)平均ALFF值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，見圖2；其他差異腦區(qū)與MoCA評(píng)分無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。ESRD組的血肌酐水平為(937.42±274.81)μmol/L，尿素水平為 (23.82±8.55)μmol/L，2組間差異腦區(qū)的平均ALFF值與血肌酐、血尿素水平均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

圖2 ERSD組ALFF值與MoCA評(píng)分有相關(guān)性的腦區(qū)

3 討論

本研究采用rs-fMRI技術(shù)觀察ESRD患者大腦多區(qū)域自發(fā)腦活動(dòng)異常，結(jié)果顯示患者M(jìn)oCA評(píng)分與左側(cè)額中回(r=0.68)及左側(cè)顳中回(r=0.59)ALFF值呈正相關(guān)，提示ESRD患者認(rèn)知功能障礙與局部腦區(qū)自發(fā)腦功能異常關(guān)系密切，有望為ESRD患者認(rèn)知功能障礙提供影像學(xué)標(biāo)記。

rs-fMRI技術(shù)基于不同血紅蛋白結(jié)構(gòu)在磁場(chǎng)中性質(zhì)的差異，通過獲取腦內(nèi)血紅蛋白不同信號(hào)強(qiáng)度變化反映異常神經(jīng)元活動(dòng)及部位，具有良好的時(shí)間及空間分辨力，已成為神經(jīng)影像領(lǐng)域研究腦功能改變的重要方法[3,8]。本研究結(jié)果提示ESRD患者多個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)自發(fā)腦活動(dòng)減低，包括前額葉皮層、楔前葉、尾狀核、扣帶回、顳中回及枕中回。楔前葉是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)及額頂葉網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，與情景記憶、維持覺醒狀態(tài)及視覺空間執(zhí)行功能密切相關(guān)[9]；前額葉皮層則是執(zhí)行、注意力、記憶及情感控制的中樞[10]；而扣帶回是情感信息加工與處理、學(xué)習(xí)及記憶的關(guān)鍵腦區(qū)[11]。Ni等[12]通過rs-fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，ESRD組內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、楔前葉功能連接減低，且與認(rèn)知量表相關(guān)。Liang等[13]通過rs-fMRI的局部一致性分析方法，發(fā)現(xiàn)輕微腎性腦病的ESRD患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、額葉及頂葉自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)ESRD患者雙側(cè)尾狀核自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)較對(duì)照組明顯減低。尾狀核是基底核團(tuán)的組成部分，與程序性學(xué)習(xí)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、語言組織、記憶密切相關(guān)，且被證實(shí)在人類睡眠周期調(diào)控方面發(fā)揮重要作用[14]。本研究ESRD組雙側(cè)尾狀核自發(fā)活動(dòng)明顯減低，可能與ESRD患者學(xué)習(xí)及記憶損傷有關(guān)。本研究雖未測(cè)評(píng)ESRD患者的睡眠質(zhì)量，但既往研究[2]已證實(shí)ESRD患者多存在失眠、入睡困難等睡眠功能障礙表現(xiàn)且與認(rèn)知損傷相關(guān)。

本研究通過差異腦區(qū)與MoCA評(píng)分相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ESRD患者左側(cè)額中回及左側(cè)顳中回ALFF值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，提示這些腦區(qū)自發(fā)腦活動(dòng)異常與ESRD患者整體認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。顳中回參與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)及語義記憶網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，并與語言信息處理及加工、詞語記憶、演繹推理等認(rèn)知功能有關(guān)[15]；而額中回是背外側(cè)前額葉的組成部分，參與整體認(rèn)知計(jì)劃、處理及工作記憶等過程[16]。Li等[17]通過rs-fMRI及局部一致性分析方法發(fā)現(xiàn)無明顯精神癥狀的ESRD患者額中回及顳中回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減低。Luo等[18]也發(fā)現(xiàn)，在維持性腹膜透析患者中，左側(cè)顳中回自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減低且與認(rèn)知量表評(píng)分下降密切相關(guān)。

目前，ESRD患者出現(xiàn)認(rèn)知損傷的潛在神經(jīng)機(jī)制尚不明確。Ni等[12]發(fā)現(xiàn)ESRD患者血肌酐水平與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中扣帶回功能異常有關(guān)；另有學(xué)者[13]指出，血中尿素累積可能是ESRD患者楔前葉自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)減低的原因。本研究并未發(fā)現(xiàn)ESRD患者存在與血肌酐及尿素水平相關(guān)的腦區(qū)，與既往研究[12-13]結(jié)果不一致，推測(cè)原因可能是本研究入組ESRD患者病因均為腎小球疾病，而既往研究入組ESRD患者具有多種病因。

本研究的不足：①為橫斷面研究；②樣本量較??；③對(duì)ESRD患者使用的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表不全面，MoCA量表只能反映整體認(rèn)知功能，未來應(yīng)側(cè)重于不同認(rèn)知障礙類型的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制研究。