李偉偉，馮慧遠(yuǎn)，田昭濤，劉瑞瑞，崔云亮

膿血癥患者常表現(xiàn)為凝血功能紊亂和全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身多臟器功能衰竭。凝血系統(tǒng)的激活常常是機(jī)體對(duì)抗感染的自我防護(hù)機(jī)制，膿血癥常常伴隨著凝血系統(tǒng)的失衡。膿血癥導(dǎo)致患者酸中毒，內(nèi)皮損傷、血液淤滯等會(huì)激活血小板、凝血因子以及纖溶系統(tǒng)，從而導(dǎo)致不同程度的凝血功能異常［1］。因此，早期識(shí)別患者的凝血狀態(tài)和炎癥反應(yīng)的程度對(duì)于降低膿血癥的病死率至關(guān)重要。在臨床工作中，常規(guī)的凝血檢測(cè)只能反映出凝血的異常，并不能反映膿血癥導(dǎo)致的凝血紊亂，無(wú)法識(shí)別膿血癥早期的高凝或者低凝狀態(tài)。血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）較傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)膿血癥的凝血紊亂［2，3］，但 TEG 在評(píng)估膿血癥患者多器官功能障礙程度及預(yù)后的研究較少。筆者聯(lián)合監(jiān)測(cè)膿血癥患者炎癥指標(biāo)與凝血功能，旨在評(píng)價(jià)其對(duì)膿血癥的預(yù)后診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2016年3月—2018年1月收治于原濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院ICU的患者72例，均符合膿血癥入住ICU的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)膿血癥治療指南［4］，所有患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的治療。入院后第一天均給予血栓彈力圖、凝血功能、炎癥指標(biāo)和內(nèi)毒素等檢測(cè)。根據(jù)患者的呼吸、凝血、肝臟、循環(huán)、神經(jīng)和腎臟等功能對(duì)患者的病情進(jìn)行序貫器官衰竭估計(jì) （SOFA）評(píng)分。每個(gè)臟器功能無(wú)異常記為0分，最差為4分，總分為24分。入選標(biāo)準(zhǔn)：膿血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)、歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)及外科感染學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)為口服抗凝藥或者有血液學(xué)疾病者，慢性肝腎功能不全患者，急性心腦血管疾病患者。

1.2 研究方法血栓彈力圖檢測(cè)采用美國(guó)Haemoscope公司5000檢測(cè)儀及其相應(yīng)的檢測(cè)試劑。檢測(cè)指標(biāo)為凝血時(shí)間（R值，反應(yīng)凝血因子情況），血塊生成時(shí)間（K值，反應(yīng)纖維蛋白原的功能和水平），血塊生成率 （α角）、血塊強(qiáng)度值（MA值，反應(yīng)血小板功能）和凝血綜合指數(shù)（CI值，CI低于－3，為低凝狀態(tài)，CI高于3，為高凝狀態(tài)）。根據(jù)TEG結(jié)果的CI值將納入的患者分為正常組 （－3≤CI≤+3）、低凝組（CI＜－3）和高凝組（CI＞+3）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析的方法。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。兩變量相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)方法。凝血狀態(tài)與膿血癥預(yù)后采用Kaplan-Meier生存分析，并繪制生存曲線。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料72例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)血栓彈力圖分為3組，3組患者在年齡、性別、SOFA評(píng)分、感染類型和致病菌方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腹膜炎和肺炎是最常見的感染源。革蘭陰性桿菌是導(dǎo)致膿血癥最常見的病菌。

2.2 血栓彈力圖結(jié)果凝血正常組患者，血栓彈力圖結(jié)果提示R值、K值、α角、MA值在觀察期內(nèi)都在正常值范圍以內(nèi)。低凝組患者，R值和K值都明顯延長(zhǎng)，α角和MA值明顯縮短。高凝組患者，R值和K值明顯縮短，而α角和MA值則明顯延長(zhǎng)。

2.3 三組患者炎癥指標(biāo)表達(dá)低凝組患者血小板計(jì)數(shù)明顯低于正常組和高凝組（P＜0.05），低凝組患者降鈣素原（PCT）及內(nèi)毒素水平明顯高于正常組和高凝組（P＜0.05），高凝組患者D－二聚體明顯高于其他兩組。三組患者WBC、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表 1 3組患者炎癥指標(biāo)的表達(dá)（±s）

表 1 3組患者炎癥指標(biāo)的表達(dá)（±s）

注：與正常組比較，＊P＜0.05；與高凝組比較，＃P＜0.05。

炎癥指標(biāo) 正常組 低凝組 高凝組WBC（×109/L） 12.46±3.26 13.25±4.52 14.39±4.73血小板（×109/L） 125.73±26.32 81.24±16.80＃＊ 426.84±38.2＊D－二聚體（μg/ml） 0.2±0.01 0.5±0.20 5.41±0.81＊PT（s） 16.37±4.62 15.32±4.06 10.57±3.24＊FIB（g/L） 4.3±1.40 3.7±0.80 4.1±0.70 INR 1.2±0.30 1.5±0.40 1.1±0.20 CRP（mg/L） 42.63±8.40 51.84±8.67 46.27±7.80 PCT（μg/L） 0.82±0.11 5.61±0.62＃＊ 2.20±0.74＊內(nèi)毒素 0.23±0.04 0.44±0.09＃＊ 0.31±0.07＊

2.4 各組TEG檢測(cè)結(jié)果比較低凝組患者R值和K值明顯高于正常組和高凝組（P＜0.05），而α角和MA值明顯低于其他兩組（P＜0.05）。高凝組患者R值和K值明顯低于正常組和低凝組 （P＜0.05），α角和MA值明顯高于其他兩組（P＜0.05）。見表2。

2.5 膿血癥患者SOFA評(píng)分與炎癥指標(biāo)及TEG檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性膿血癥患者SOFA評(píng)分與炎癥指標(biāo)PCT及血清內(nèi)毒素水平明顯正相關(guān) （P＜0.05），與D－二聚體水平也呈明顯正相關(guān)。SOFA評(píng)分與 R 值 （r=0.539，P=0.003）、K 值 （r=0.762，P＜0.001）呈明顯正相關(guān)，與 α 角（r=－0.774，P=0.002）、MA 值（r=－0.803，P＜0.001）呈明顯負(fù)相關(guān)。 見表 3。

表 2 三組患者血栓彈力圖變量比較（±s）

表 2 三組患者血栓彈力圖變量比較（±s）

組別 R值（min） K值（min） α 角（度） MA值（mm）正常組 4.9±0.8 2.5±1.7 63.4±4.3 63.4±5.8低凝組 12.3±3.6 5.4±2.6 42.1±10.6 37.3±5.7高凝組 3.2±2.4 0.8±0.1 80.5±12.4 88.6±14.2 P值 0.008 0.01 ＜0.001 0.02

表 3 膿血癥患者SOFA評(píng)分與內(nèi)毒素及凝血結(jié)果的相關(guān)性

2.6 Kaplan-Meier生存曲線分析應(yīng)用Log Rank法比較正常組、低凝組和高凝組患者28 d生存曲線分布，結(jié)果顯示，低凝組患者與正常凝血組及高凝組患者相比較，有較高的病死率（低凝組相比于正常凝血組，χ2=5.70.3，P=0.017；低凝組相比于高凝組，χ2=4.503，P=0.034）。 而正常組與高凝組患者病死率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.136，P=0.712）。

3 討論

TEG是一種新型凝血檢測(cè)模型，其通過(guò)對(duì)全血標(biāo)本凝血因子、纖維蛋白酶、血小板以及纖維蛋白溶解進(jìn)行全方位的評(píng)估，從而更好地反映體內(nèi)凝血的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［6］。

該研究表明，大部分的膿血癥患者都存在凝血功能異常。根據(jù)血栓彈力圖結(jié)果，筆者把患者分為正常凝血組、低凝組和高凝組。高凝組和低凝組的患者內(nèi)毒素水平明顯高于正常組患者，說(shuō)明內(nèi)毒素導(dǎo)致了膿血癥患者的凝血異常。膿血癥是由病菌引起的全身性感染，膿血癥發(fā)生后，一方面炎性細(xì)胞、炎癥因子大量釋放，從而使細(xì)胞內(nèi)線粒體、各種酶等出現(xiàn)功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)缺氧，代謝產(chǎn)物蓄積，出現(xiàn)各個(gè)臟器功能受損［7］。另一方面，膿血癥使釋放的大量趨化因子和炎癥因子導(dǎo)致機(jī)體纖溶和凝血功能的紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板、凝血因子過(guò)度消耗而出現(xiàn)出血、栓塞或DIC。炎癥因子和內(nèi)毒素可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌具有抗凝作用的血栓調(diào)節(jié)素，并可以誘導(dǎo)生成纖溶酶原激活抑制劑抑制纖溶作用［8］，失控的炎癥反應(yīng)和凝血功能過(guò)度激活加速凝血因子消耗，最終進(jìn)展為低凝狀態(tài)。目前，常規(guī)的凝血檢查如PT和APTT，其只能夠反映凝血過(guò)程的部分階段，對(duì)早期判斷凝血異常的臨床意義較小。

該研究結(jié)果表明，內(nèi)毒素在凝血異常組即低凝組和高凝組患者中水平明顯升高。在凝血正常組患者呈較低水平。另外，血小板計(jì)數(shù)的減少也與膿血癥嚴(yán)重程度相關(guān)。血常規(guī)中血小板計(jì)數(shù)只能反映血小板的數(shù)量，并不能反映血小板的功能。血小板數(shù)量和質(zhì)量的共同影響TEG指標(biāo)中MA值，血小板數(shù)量減少和功能下降在TEG檢測(cè)中表現(xiàn)為MA值降低。一項(xiàng)納入了50例嚴(yán)重膿血癥患者的前瞻性研究結(jié)果表明，TEG檢測(cè)呈低凝狀態(tài)的患者有更高的SOFA評(píng)分，并且是28 d病死率高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［9］。筆者通過(guò)TEG檢測(cè)納入了22例低凝狀態(tài)的患者，結(jié)果也同樣顯示低凝狀態(tài)的患者有更高的病死率。一項(xiàng)納入了267例嚴(yán)重膿血癥患者的多中心前瞻性研究分析了連續(xù)監(jiān)測(cè)TEG和患者臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果表明，連續(xù)觀察了90 d后，有68例患者出現(xiàn)了出血，139例患者死亡。相比于正常組和高凝組，持續(xù)進(jìn)展的低凝狀態(tài)和患者的高病死率和高出血風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［10］。

TEG指標(biāo)與SOFA評(píng)分顯著相關(guān)，該研究結(jié)果表明，SOFA評(píng)分與R值、K值呈正相關(guān)，與MA值和α角呈負(fù)相關(guān)。較高的R值和K值以及較低的α角和MA值提示機(jī)體的凝血功能較差，病情越嚴(yán)重。所以TEG指標(biāo)可以綜合反映膿血癥患者的病情程度，通過(guò)監(jiān)測(cè)TEG可以更好地了解凝血因子與血小板的相互作用關(guān)系，從而更好地判斷患者的預(yù)后。

PCT作為可以反映細(xì)菌感染的指標(biāo)，對(duì)于判斷膿血癥的嚴(yán)重程度具有較高的靈敏度和特異性。Adamik等［11］的研究表明，凝血紊亂的膿血癥患者，其內(nèi)毒素水平較高，并且與預(yù)后不良密切相關(guān)。鐘聲健等［12］的研究表明，TEG監(jiān)測(cè)參數(shù)R值和K值在膿血癥 SOFA＜12分組低于非膿血癥組，在SOFA≥12分組則高于非膿血癥組；而α角，MA值和CI值在SOFA＜12分組均高于非膿血癥組，在SOFA≥12分組則低于非膿血癥組。這些結(jié)果說(shuō)明TEG各指標(biāo)可反映膿血癥病程進(jìn)展中的高凝和低凝狀態(tài)改變，評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這和筆者的研究結(jié)果相似。

D－二聚體水平與膿血癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。有研究納入了684例診斷為感染或膿血癥的急診患者，結(jié)果表明，高水平的D－二聚體和患者的28 d病死率密切相關(guān)［13］。但是該研究納入的患者為感染和膿血癥患者，與筆者研究納入的患者不同。該研究中高凝組膿血癥患者D－二聚體濃度較高，而低凝組膿血癥患者D－二聚體為較低濃度。相比于高凝組的患者，低凝組患者預(yù)后較差。研究結(jié)果的差異，可能與膿血癥患者的入選標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)。

綜上所述，TEG監(jiān)測(cè)聯(lián)合炎癥指標(biāo)及常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)對(duì)于評(píng)估膿血癥患者凝血紊亂及疾病嚴(yán)重程度具有較高的價(jià)值，可以更好地指導(dǎo)臨床病情的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但由于此研究為回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，存在一定的選擇偏倚，而且未能連續(xù)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及TEG的動(dòng)態(tài)變化，因此，需要大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)TEG在判斷膿血癥患者嚴(yán)重程度和預(yù)后方面的價(jià)值。