丁 霏，羅 薇，郭 英，李貴星

(四川大學華西醫(yī)院 實驗醫(yī)學科，四川 成都610041)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)已成為威脅人類健康的世界性難題，全球流行率從8%到16%不等[1,2]。最近的一項調查顯示我國CKD患病率為11.9%，估計中國CKD患者人數為1.195億，每年每百萬人口15.4人進入維持性血液透析治療[3]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroi-dism，SHPT)是CKD患者的常見并發(fā)癥[4]，為體內低鈣血癥的一種代償機制，以1，25-羥維生素D3缺乏、鈣磷代謝紊亂、高甲狀旁腺激素血癥、甲狀旁腺增生為主要特征[5]。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)作為一種尿毒癥毒素日益受到人們廣泛關注，它不僅是SHPT的標志，更在腎性骨病、血管及軟組織鈣化、心血管事件、神經系統(tǒng)損害、血液及消化系統(tǒng)等多方面嚴重影響CKD患者的生存質量及預后[6]。SHPT最終可能會進展到晚期，需要通過甲狀旁腺切除手術來進行手術治療。因此，了解CKD發(fā)生后甲狀旁腺的過度分泌和腺體增生調節(jié)機制尤為重要。本研究旨在探討分析CKD初診患者PTH水平升高的危險因素，以期更好的控制CKD患者PTH水平，減少并發(fā)癥及延長患者生存時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018 年1月于四川大學華西醫(yī)院腎臟內科初診為CKD患者357例,男181例、女176例，年齡18-87歲。納入標準：①年滿18周歲且未懷孕者；②符合慢性腎臟病臨床實踐指南對于慢性腎臟病的診斷標準[7]；③精神正常，自愿同意參加本次實驗調查，能配合完成各項臨床指標檢測；④一般情況良好，生命體征平穩(wěn)。⑤簽署知情同意書。排除標準：①神志不清、不遵醫(yī)囑或不能完成實驗者；②原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進或應用糖皮質激素者；③既往接受過甲狀旁腺全切或次全切除術的患者；④出現短時間內血肌酐急劇升高者；⑤近期發(fā)生過出血、感染、創(chuàng)傷、手術的患者；⑥全身心、肝、肺等多器官功能衰竭的患者；⑦患有惡性腫瘤的患者；⑧已接受鈣補充劑和維持性血液透析治療者。⑨基線生化數據不完整。分組依據：PTH的臨床管理目標要求是達到2009年KDIGO指南提出的PTH在150-300 pg/ml，患者生活質量和長期預后更佳[8]，故根據患者PTH水平分為低PTH組(PTH<150 pg/ml)，正常PTH組(150 pg/ml≤PTH≤300 pg/ml)和高PTH組(PTH>300 pg/ml)。

1.2 定義

PTH升高：患者有明顯的PTH水平升高，超過正常上限的兩倍，即超過70 pg/mL[9]。低鈣血癥定義為CA濃度小于2.2 mmol/L；高磷血癥定義為P濃度大于1.45 mmol/L；尿素升高定義為Ur濃度大于7.7 mmol/l；肌酐升高定義為Crea大于133 μmol/l；腎小球濾過率降低定義為eGFR小于60 ml/(min·1.73 m2)。

1.3 生化指標測定

收集研究對象的基本信息，包括：就診時間、年齡、性別。采集研究對象空腹外周靜脈血4 ml共三管，其中2管至美國BD公司K2EDTA 血常規(guī)采血管367844；1管至BD公司血清采血管367812。血清采血管以3000 r/min離心10 min，取上清液檢測患者的CA、P、Crea、Ur、TG及CHOL。eGFR計算公式[10]：男=186×(Crea/88.4)-1.154×(年齡-0.203)；女=186×(Crea/88.4)-1.154×(年齡-0.203)×0.742。以上指標均采用德國ROCHE公司cobas 8000全自動生化分析儀和其配套試劑及校準品測定。血常規(guī)采血管檢測PTH需冰水盡快送檢，前處理同前，采用德國ROCHE公司cobas e 601全自動生化分析儀和其配套試劑及校準品測定。血常規(guī)采血管檢測Hb需充分混勻后，采用SYSMEX XE 5000全自動血細胞分析儀和其配套試劑及校準品測定。所有標本檢測均于華西醫(yī)院實驗醫(yī)學科完成，符合實驗項目標準化程序和美國病理家協(xié)會認可要求。

1.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件完成，數據描述采用中位數和四分位間距，其中計量資料采用非參數秩和檢驗中Kruskal-Wallis檢驗、計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關分析檢測CKD患者PTH水平的相關因素。應用Logistic回歸分析對潛在混雜因素(年齡及性別)進行調整后，確定納入因素是否為CKD患者PTH升高的危險因素。所有的統(tǒng)計檢驗為雙尾，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究人群的一般資料及生化指標比較

通過Kolmogorov-Smirnov檢驗對所有變量進行正態(tài)分布檢驗，所有指標均不滿足正態(tài)分布，故描述性統(tǒng)計用中位數(四分位間距)或百分比頻率表示。采用秩和檢驗中Kruskal-Wallis檢驗分析得出：三組在年齡，性別、TG和CHOL分布上無明顯差異(P>0.05)。CA、P和Ur在各組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與低PTH組比較，正常PTH組和高PTH組Crea、eGFR和Hb有顯著性差異(P<0.05)，見表1。

表1 研究人群的一般資料及生化指標比較[中位數(四分位間距)]

注：與低PTH組相比，aP<0.05；與正常PTH相比，bP<0.05；*表示(ml/(min·1.73 m2))。

2.2 影響CKD初診患者PTH水平的相關因素分析

如表1所示：高PTH組CA，eGFR，CHOL和Hb的水平顯著低于低PTH組，而P、Ur和Crea水平高于低PTH組。Spearman相關分析得出：在CKD初診患者中CA、eGFR、CHOL和Hb與PTH水平呈負相關(r=-0.439，r=-0.609，r=-0.122，r=-0.395；P<0.05)，而P、Ur和Crea水平與PTH水平呈正相關(r=0.485，r=0.542，r=0.615 ；P<0.05)，見表2。

表2 影響CKD初診患者PTH水平的相關因素分析

2.3 多因素logistic回歸分析CKD患者PTH升高的危險因素

以CKD初診患者是否發(fā)生PTH升高為因變量，分別納入低鈣血癥、高磷血癥、尿素升高、肌酐升高和eGFR降低進行單因素logistic回歸分析(P<0.05)，納入獨立變量低鈣血癥、高磷血癥、尿素升高和eGFR降低為自變量，對其建立多因素回歸模型，分析結果表明低鈣血癥、高磷血癥和eGFR降低與CKD患者并發(fā)PTH升高密切相關(P<0.05)。調整年齡，性別后，結果沒有顯著改變，低鈣血癥、高磷血癥和eGFR降低仍是CKD患者發(fā)生PTH升高的危險因素，OR值分別為3.070(95%CI：1.735-5.433，P=0.000)，2.097(95%CI：1.129-3.894，P=0.019)和6.023(95%CI：2.696-13.455，P=0.000)，見表3。

表3 多因素logistic回歸分析CKD 患者PTH升高的危險因素

3 討論

PTH由84個氨基酸組成的堿性多肽，它由甲狀旁腺主細胞分泌，是調節(jié)人體內鈣磷代謝的主要激素之一，具有促使升高血鈣、降低血磷的功能。

目前我國CA、P和PTH等指標的控制靶目標范圍尚需進一步確定，相關指標開展不平衡和欠完善，監(jiān)測頻率尚不夠規(guī)范，為減少CKD患者并發(fā)癥，提高患者的遠期預后及延長患者生存時間，應盡可能維持CA在正常參考范圍或偏低值，降低升高的P，強調對于CKD患者治療方案的確定應基于病情及檢測結果的動態(tài)變化，而不是單點檢測數據，更不是對目標范圍內指標的變化不予處理。

本文對CKD初診患者PTH升高的危險因素進行分析探討，既往研究主要關注于尿毒癥期接受維持性血液透析治療患者PTH水平變化的相關因素，但隨著醫(yī)學技術的發(fā)展及人民對健康的日益重視，就診患者更多為CKD3、4期患者，本文納入CKD初診患者，結果發(fā)現血清PTH升高與UREA、SCr、P呈顯著正相關，而與eGFR、Ca呈顯著負相關。回歸分析結果顯示eGFR降低、低鈣血癥及高磷血癥是CKD患者PTH升高的危險因素，其中腎小球濾過率降低OR值為6.023，三者中最大，說明腎功能受損是CKD初診患者PTH升高最重要的危險因素，其次是低鈣血癥，最后是高磷血癥，即CKD患者PTH升高主要是由于腎功能損傷，這與文獻報道一致[10]，腎臟是PTH降解和排泄的器官，腎功能的受損會阻礙PTH的清除，使血中PTH濃度升高。低鈣血癥是否為PTH升高的危險因素，各文獻報道不一致[5，11]，本研究顯示血鈣水平與PTH呈負相關，且低鈣血癥是并發(fā)PTH升高的危險因素?？紤]可能為不同研究未考慮患者補充外源性鈣劑及接受維持性血液透析治療等影響，本研究納入患者為未補充外源性鈣劑且未接受透析治療。有文獻報道PTH的分泌對鈣濃度很敏感，當鈣濃度有微小變化時，可迅速引起PTH的分泌。動物實驗證實，若機體長期處于低鈣血癥狀態(tài)，即使?jié)舛雀淖冎挥?.1 mg/dl，可致PTH分泌增加一倍[12]，這因為慢性低鈣引起甲狀旁腺腺體增生。本研究顯示血磷水平與PTH呈正相關，且高磷血癥是并發(fā)PTH升高的危險因素。這與文獻報道相符[13-15]，高濃度的血磷水平通過反饋刺激PTH的分泌和甲狀旁腺細胞的異常增殖[16-18]。此外，近年來研究證據表明，高血磷可能抑制鈣敏感受體(CaR)，導致Ca—PTH曲線右移[19]。

綜上所述，本研究對CKD初診患者并發(fā)PTH升高的影響因素進行了分析，研究顯示腎小球濾過率降低，低鈣血癥及高磷血癥是PTH升高的危險因素。下一步將擴大調查研究范圍，并對尿毒癥期維持性血液透析患者PTH水平的影響因素進行分析，探討血透患者PTH升高究竟是受鈣磷調控還是甲狀旁腺自主分泌，對于受鈣磷調控的患者積極控制鈣磷水平在目標范圍內，對于自主分泌的患者采取甲狀旁腺切除或考慮腎移植術，從而達到對于不同患者選取個體化治療方案，改善血透患者生存質量。