王愛蘭，倪永圣，何思杰，晏文芬，黃翠芳,湯敏娟

(南方醫(yī)科大學南海醫(yī)院內分泌科，廣東佛山 528244)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的微血管疾病，20%～40%糖尿病患者可發(fā)展為DN，DN患者常伴有炎性細胞因子表達上調[1-2]。近年來研究發(fā)現NLR可穩(wěn)定反映機體炎癥狀態(tài)，早期DN(微量清蛋白尿期)病情隱匿，如果能早期發(fā)現可有助于實現腎功能逆轉，阻止進一步向終末期腎病(ESRD)發(fā)展[3]。本研究分析了NLR與早期DN的相關性，為DN早期診斷提供有價值的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月至2017年6月本院內分泌科收治的132例糖尿病(DM)患者為研究對象，分為DN組(43例)、早期DN組(51例)和無腎病DM組(38例)，參照2014年美國糖尿病學會關于DM和DN的診斷標準，DM為空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h或隨機血糖或糖耐量試驗血糖≥11.1 mmol/L，DN為持續(xù)的24 h蛋白尿>300 mg的DM患者[4]；根據Mogensen分類標準[5]，24 h尿蛋白>30 mg為無腎病DM組，早期DN為持續(xù)的30～299 mg/d的蛋白尿；納入年齡18歲以上符合診斷標準的糖尿病患者。糖尿病患者排除標準：引起尿微量蛋白增加的疾病；并發(fā)心血管疾??；腎動脈狹窄、腎病綜合征；甲狀腺功能亢進；肝功能異常；泌尿系感染。對照組納入標準：18～65歲成人；無傳染性疾病、遺傳性疾??；身心健康；自愿參與研究，且服從本研究安排。選取60例門診體檢的健康者為對照組。3組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有受試者均空腹采取靜脈血5 mL，應用邁瑞B(yǎng)C5800全自動血液分析儀測定白細胞計數及其分類計數，根據血常規(guī)檢測結果計算NLR；生化指標檢測[肌酐(Cr)、尿酸(UA)、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]采用日立7600全自動生化分析儀測定；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相層析法測定。尿蛋白應用日立7600全自動生化分析儀測定，留尿期間避免劇烈運動，計算尿微量蛋白排泄率(UAER)，取2次平均值。

1.3觀察指標 比較各組間實驗室檢查資料的差異，分析NLR與早期DN的相關性。并分析早期DN的危險指標。

2 結 果

2.1各組外周血細胞水平的比較 糖尿病組和對照組間中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及NLR比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。4組間Cr、CHOL、LDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 各組外周血細胞對比

表2 各組生化指標的比較

2.2各指標與早期DN的相關性分析 以24 h UAER作為判斷早期DN的指標，分析與DN可能存在關聯的連續(xù)變量或分類變量的相關性，顯示BMI、中性粒細胞計數、NLR、Cr、CHOL、LDL-C與DN呈正相關，見表3。

2.3早期DN的危險因素分析 以是否患有早期DN為因變量，臨床特征和各理化指標為應變量，建立早期DN危險評估模型，采用Backward法逐步剔除無關項目，最后HbA1C、NLR、LDL-C是DN的危險因素，其優(yōu)勢比分別為 1.69(95%CI：23.671～103.674)、6.97(95%CI：6.294～53.842)、1.38(95%CI：1.684～49.682)，見表4。

表3 24 h UAER與各指標的相關性分析

表4 影響早期DN的危險因素分析

3 討 論

DN是糖尿病微血管病理性改變所致的嚴重并發(fā)癥之一，研究發(fā)現DN患者血管內皮細胞出現活性改變、白細胞浸潤和炎性因子激活等現象[6]。炎性反應是糖尿病出現腎功能損害的主要環(huán)節(jié)，這與炎性反應損傷腎微小血管導致腎小球病變有關。白細胞浸潤產生大量過氧化物和蛋白水解酶，破壞腎臟內皮細胞功能，導致血管通透性增強，大分子物質隨尿液排出，出現蛋白尿。然而DN早期缺乏典型臨床癥狀和體征往往不易發(fā)現，腎功能指標(Cr、BUN)易受運動、用藥、飲食等因素影響，且對早期腎功能損傷診斷的靈敏度和特異度不高。尿清蛋白排泄率作為DN的主要診斷指標，在DN進行發(fā)展前三期尿蛋白常為陰性，往往臨床檢測出尿蛋白陽性時，患者已經處于DN甚至ESRD，腎小球系膜和上皮細胞已產生不可逆性病變。

中性粒細胞與淋巴細胞失衡是炎性反應發(fā)生的基礎，當炎性反應發(fā)生時中性粒細胞計數上調，淋巴細胞計數下降，NLR比值增高，NLR越高代表炎性反應越強烈[7]。本研究中DM患者中性粒細胞計數明顯高于健康人群，且DN患者、早期DN患者中性粒細胞計數高于無腎病的DM患者，淋巴細胞計數明顯低于健康人群，且DN患者、早期DN患者中性粒細胞計數低于無腎病的DM患者，NLR比值明顯高于健康人群，以DN、早期DN患者增高最為明顯。DN患者腎功能損害與中性粒細胞增多且黏附于內皮，炎性因子表達上調，進而改變腎血液循環(huán)甚至堵塞血管有關[8]。有研究顯示，淋巴細胞與2型DM患者24 h尿蛋白及24 h UAER密切相關[9]。越來越多證據顯示NLR作為一種重要的炎性指標在糖尿病微血管病變中有著重要的指示作用。NLR是中性粒細胞與淋巴細胞的比值，包含中性粒和淋巴細胞兩種指標，且穩(wěn)定性高，不受感染、應激等因素影響，且操作方便、經濟，已經在心血管疾病、腫瘤、血管疾病等領域廣泛應用[10-11]。馮然等[12]研究顯示NLR在DN患者中明顯高于無腎病的DM患者，且是DN的危險指標[OR=1.021(95%CI：1.385～9.722)，P=0.009]。趙銳等[1]研究顯示，早期DN患者NLR是2.24±0.73，無腎病DM患者NLR是1.88±0.67，健康人1.52±0.43，與健康人群和無腎病DM人群相比，早期DN患者的NLR值明顯升高，提示NLR可能成為早期2型糖尿病腎病的預后因子之一。本研究結果同樣顯示，NLR與早期DN呈高度正相關，Logistic回歸分析顯示NLR是早期DN的危險指標，在其他因素保持不變的情況下，NLR指標每增加1，DM患者腎功能損害的風險增加6.97倍。NLR可以作為早期DN的預測指標筆者分析與以下原因有關：首先中性粒細胞是非特異性炎性反應的常用指標，且中性粒細胞可分泌多種炎癥介質，而DM患者的胰島素抵抗現象與炎性反應有關，2型DM患者白細胞升高往往預示預后不良[13]，淋巴細胞是免疫系統(tǒng)特異指標之一，淋巴細胞與DM患者尿蛋白增加有著密切的關系[9]，因此以NLR作為監(jiān)測指標既可以準確反映DM患者機體免疫和炎性反應狀態(tài)，且干擾因素少。另外，本研究還顯示LDL-C為早期DN的危險因素，高水平的LDC-C是動脈硬化的獨立危險因素，會導致中老年人冠心病發(fā)病率升高。LDC-C經氧化修飾后能夠作用于腎臟內小血管，導致動脈硬化及血管內皮細胞損傷，從而導致腎小球功能損害而發(fā)生DN。

綜上所述，NLR在檢測早期DN方面具有良好的應用前景，方便易行，更具備預測意義，可用于早期DN的篩查。