馬清光，李慧敏，程 曉，周 薇

(上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院a.檢驗科；b.婦產(chǎn)科，上海 200844)

肥胖抑制素(obestatin)是由美國科學(xué)家Zhang等在2005年發(fā)現(xiàn)，它是一種胃促生長素(ghrelin)前體原上基因編碼的生物活性多肽。與胃促生長素相反，肥胖抑制素與受體GPR39結(jié)合后可以拮抗胃促生長素的食欲刺激，抑制攝食量和空腸收縮、減緩體質(zhì)量的增加速度。肥胖抑制素具有非常廣泛的生物學(xué)功能，肥胖抑制素與肥胖、糖尿病和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)具有很強(qiáng)的聯(lián)系。

超重或肥胖孕婦與子癇前期、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、巨大兒等不良妊娠并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)[1～3]，對孕婦帶來極大危害。超重孕婦糖代謝、胰島素抵抗、炎癥變化與妊娠并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)，肥胖抑制素作為新近發(fā)現(xiàn)攝食能量代謝的調(diào)節(jié)激素，成為胰島素抵抗、脂類代謝和炎癥的危險因素調(diào)控重要靶點(diǎn)[4～6]，孕產(chǎn)婦肥胖抑制素相關(guān)研究較少[7，8]，肥胖抑制素與胰島素抵抗、炎癥的關(guān)系還不完全清楚，本文通過檢測超重孕婦肥胖抑制素、炎癥因子水平及探討與體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的關(guān)系，為科學(xué)管控妊娠超重孕婦提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2016年12月～2018年3月來我院就診的孕婦，在本院進(jìn)行圍產(chǎn)期保健并住院分娩的單胎妊娠婦女161例為研究對象。對照組66例(年齡23.2±4.1歲，孕周38.2±1.7，體重指數(shù)21.4±2.66 kg/m2)；超重組69例(年齡25.2±4.1，孕周38.7±2.0，體重指數(shù)25.8±2.19 kg/m2)；肥胖組36例(年齡28.2±4.1歲，孕周39.2±1.9，體重指數(shù)29.3±1.20 kg/m2))。納入標(biāo)準(zhǔn)均無心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)等疾病史。本研究經(jīng)上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試對象均簽署知情同意書。

1.2 試劑與儀器 血糖、血脂試劑盒(朗道生物有限公司提供)，胰島素試劑盒(羅氏公司提供)，腫瘤壞死因子-α、白介素-6、肥胖抑制素試劑盒(上海信裕生物科技公司)，C-反應(yīng)蛋白試劑盒(國賽生物公司)；生化分析儀(日立7600)，電化學(xué)發(fā)光分析儀(羅氏E411)，酶標(biāo)分析儀(Rayto RT-6100)，Astep全自動特定蛋白分析儀。

1.3 方法

1.3.1 身高及體重測量及分組：每次產(chǎn)前檢查的體重及孕婦身高均由專人測量并記錄，孕前體重由孕12周前首次測量的體重代替。根據(jù)體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)公式[(孕前BMI=孕前體重/身高2)]計算孕前BMI(kg/m2)；孕前BMI及分組：參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》，BMI 18.5～23.9 kg/m2為體重正常組，BMI 24.0～27.9 kg/m2為超重組和BMI≥28.0kg/m2為肥胖組。

1.3.2 實(shí)驗室檢查：所有入選對象空腹8～12 h，后清晨6時抽取肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心20 min后取血清立即測血糖，其余血清-70℃保存。用于檢測血脂、胰島素、肥胖抑制素、TNF-α，IL-6和CRP等指標(biāo)。HOMA-IR的計算公式為：空腹血糖(mmoL/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 研究對象檢測指標(biāo)比較 見表1。

表1 研究對象肥胖抑制素，炎癥因子實(shí)驗指標(biāo)水平

注：與對照組比較*P<0.05，#P<0.01。

超重組及肥胖組孕婦與對照組比較血清TG，CHOL，HDL-C和LDL-C，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；超重組與對照組CPR，TNF-α和IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；肥胖組CPR，TNF-α和IL-6水平比對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；超重組與對照組比較，血糖、胰島素、HOMA-IR升高，肥胖抑制素水平降低(P<0.05)；肥胖組胰島素、HOMA-IR明顯升高，肥胖抑制素明顯降低(P<0.01)。

2.2 相關(guān)分析 見表2。超重肥胖孕婦空腹血清肥胖抑制素水平與BMI，空腹血糖、胰島素、HOMA-IR呈明顯負(fù)相關(guān)(r分別為-0.41，-0.38，-0.35，-0.40，均P<0．01)，肥胖抑制素水平與炎癥因子CPR，TNF-α和IL-6水平呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.34，-0.36，-0.33，均P<0.05)。多元逐步回歸分析，以肥胖抑制素為因變量，CPR，TNF-α，IL-6，BMI和HOMA-IR為自變量，BMI和HOMA-IR是妊娠肥胖血清肥胖抑制素水平的獨(dú)立危險因素(t=2.348，2.588，均P<0.05)。

表2 肥胖抑制素因變量與其他自變量多元回歸分析結(jié)果

3 討論

超重肥胖孕婦機(jī)體伴隨胰島素抵抗增強(qiáng)及炎癥狀態(tài)，可能是不良妊娠結(jié)局和并發(fā)癥的重要危險因素，BMI，血脂、血糖是產(chǎn)檢孕婦的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上肥胖抑制素和炎癥因子同樣扮演重要角色。研究結(jié)果顯示，超重肥胖孕婦主要表現(xiàn)為糖代謝異常，隨著BMI增加胰島素抵抗增加，血脂水平無明顯變化，所以超重孕婦易糖耐量異常并發(fā)GDM。超重、肥胖孕婦肥胖抑制素水平降低，與BMI，胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，BMI和HOMA-I是妊娠肥胖血清肥胖抑制素水平的獨(dú)立危險因素，與文獻(xiàn)報道一致[9，10]。這表明肥胖抑制素作為攝食調(diào)節(jié)激素與肥胖及機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，研究認(rèn)為肥胖抑制素與內(nèi)臟脂肪相關(guān)聯(lián)，肥胖孕婦內(nèi)臟脂肪的數(shù)量越多肥胖抑制素水平越低。肥胖抑制素水平的差異與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)，其機(jī)制可能為高血糖、高胰島素等代謝異常，通過干擾肥胖抑制素的生物合成或損傷靶組織的肥胖抑制素信號通路導(dǎo)致血漿肥胖抑制素水平降低。

研究表明妊娠肥胖孕婦存在炎癥反應(yīng)，炎癥因子CPR，TNF-α和IL-6水平升高，炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與肥胖抑制素呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報道相一致[11]。超敏CRP是近年來研究較多的與代謝類疾病相關(guān)的炎癥因子，Qiu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP濃度升高伴隨GDM的危險性就會增加。而IL-6是體內(nèi)炎癥反應(yīng)和一系列病理過程的重要介質(zhì)，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)IL-6可促進(jìn)胰島素分泌導(dǎo)致高胰島素血癥，并且對B細(xì)胞的分泌功能產(chǎn)生損害，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[13]。TNF-α與胰島素抵抗密切相關(guān)，其可直接抑制脂肪細(xì)胞中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白T4的表達(dá)，使細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，從而增強(qiáng)胰島素抵抗。

由肝臟產(chǎn)生的CRP，受血液中IL-6，TNF-α等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，肥胖時受炎性反應(yīng)刺激，脂肪細(xì)胞本身也可分泌CRP。CRP介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、免疫損傷、內(nèi)皮細(xì)胞受損，可影響機(jī)體對胰島素的反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素抵抗。肥胖抑制素與炎癥因子相關(guān)，但非獨(dú)立相關(guān)。這可能是由于肥胖抑制素與胃促生長素是平衡激素，有報道胃促生長素抑制促炎因子產(chǎn)生和單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞。但是肥胖抑制素在參與胰島素抵抗發(fā)病的同時，通過何種途徑介入炎癥反應(yīng)，及免疫調(diào)節(jié)通路相關(guān)分子還需進(jìn)一步研究。