高其元，張亞猛，肖成，李琦，馮子健，劉臻

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 胰腺內(nèi)分泌外科，遼寧 沈陽 110004）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤，又稱C細(xì)胞癌，約占所有甲狀腺癌的1%～2%，但卻占甲狀腺癌總體病死率的8.6%[1-4]。MTC臨床表現(xiàn)各異，其預(yù)后介于未分化型甲狀腺癌與分化型甲狀腺癌之間[5]。目前，關(guān)于MTC預(yù)后的相關(guān)因素報(bào)道較少，本文通過對中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2001年1月—2017年12月收治的MTC患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，探討影響MTC預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組MTC患者共78例，其中散發(fā)型76例，家族型2例；男30例，女48例，男:女=1:1.6；年齡9～76歲，其中＜55歲47例，≥55歲31例，中位年齡51.5歲；病程2 d至240個(gè)月，平均18.6個(gè)月；原發(fā)腫瘤最大徑0.1～6.0 cm，其中＜2 cm 42例，2～＜4 cm 30例，≥4 cm 6例。78例患者中，診斷時(shí)I、II、III、IVA、IVB期患者分別為63、11、2、1、1例。78例中75例因發(fā)現(xiàn)頸部或甲狀腺腫物就診，1例因雙眼眼瞼腫脹就診，1例因慢性咳嗽咳痰入住呼吸內(nèi)科化驗(yàn)CEA增高，行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查提示甲狀腺病變而轉(zhuǎn)科治療，1例因頭頸部脹痛就診。所有患者中有3例就診時(shí)即伴有腹瀉癥狀，其中1例自幼頻繁腹瀉，約6～7次/d，術(shù)后腹瀉癥狀稍緩解，術(shù)后2年頸部再次出現(xiàn)包塊，未就診，術(shù)后5年半因腹瀉加重導(dǎo)致脫水于大連兒童醫(yī)院行頸部彩超檢查提示腫瘤復(fù)發(fā)。伴呼吸困難或壓氣感3例；伴吞咽困難1例。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例（均為影像學(xué)診斷），其中初治即有轉(zhuǎn)移者2例（其中1例初治時(shí)即有縱隔淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移，另1例初治時(shí)即有樞椎轉(zhuǎn)移），隨訪過程中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，其中縱隔及肺轉(zhuǎn)移1例，單純肺轉(zhuǎn)移3例，單純骨轉(zhuǎn)移1例，肝和肺轉(zhuǎn)移1例。

1.2 治療情況

78例均行手術(shù)治療，其手術(shù)方式如下：患側(cè)腺葉切除術(shù)5例，患側(cè)腺葉次全切加峽部切除術(shù)2例，患側(cè)腺葉切除加峽部切除術(shù)5例，雙側(cè)腺葉次全切除術(shù)10例，患側(cè)腺葉切除加對側(cè)腺葉大部切除術(shù)37例，甲狀腺全切術(shù)19例。本組MTC患者中，行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃27例，中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃40例，未行淋巴結(jié)清掃11例（其中2010年以前5例，2010年以后6例）。未行頸部淋巴結(jié)清掃的11例患者中，1例因肺部多發(fā)結(jié)節(jié)及縱隔淋巴結(jié)腫大，考慮遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而僅行頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，5例因術(shù)中快速病理診斷為良性而未做頸部淋巴結(jié)清掃，5例術(shù)中病理未能確診為惡性而未行頸部淋巴結(jié)清掃。

1.3 術(shù)后隨訪

以電話、短信以及查閱患者復(fù)查資料的方式進(jìn)行隨訪，截止2018年4月4日。生存時(shí)間計(jì)算從首次手術(shù)至死亡或至最終隨訪日期。

1.4 研究指標(biāo)

以患者就診時(shí)的年齡、性別、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤累及范圍、腫瘤是否存在腺外侵犯、首次甲狀腺手術(shù)方式、頸部淋巴結(jié)清掃范圍、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、確診時(shí)腫瘤臨床分期（cTNM分期）[6]、腫瘤數(shù)量、是否復(fù)發(fā)、家族史、病理類型（單純甲狀腺髓樣癌、髓樣癌伴乳頭狀癌、髓樣癌伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為研究指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 23.0，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存率統(tǒng)計(jì)，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（P＜0.05）納入多因素模型，其中多因素分析選用逐步回歸法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存率

2.1.1 隨訪結(jié)果 MTC78例患者中4例失訪，失訪率為5.13%，因失訪者均無生存時(shí)間，未將其納入統(tǒng)計(jì)分析，其余74例經(jīng)過3～189個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間57.5個(gè)月。10例死于疾病，其余患者均存活。所有78例手術(shù)的MTC患者，34例首次就診于我院即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，12例患者存在甲狀腺腺外侵犯。

2.1.2 總體生存率 本組獲得隨訪的74例MTC患者的總體生存曲線如圖1A所示，其中1、3、5、10、15年生存率分別為98.6%、93.5%、88.4%、73.2%、73.2%。

2.1.3 性別與生存率 獲得生存時(shí)間的74例MTC患者中，男27例，女47例。男性3、5、10、15年生存率分別為90.9%、77.9%、38.7%、38.7%， 女 性 3、5、10、15年 生 存 率 分 別 為94.8%、94.8%、94.8%、94.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）（圖1B）。

2.1.4 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存率 74例MTC患者中，術(shù)后病理證實(shí)存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例，其余10例因未行頸部淋巴結(jié)手術(shù)而不知其是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者的3、5、10、15年生存率分別為84.8%、73.5%、59.4%、59.4%，無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者的3、5、10年生存率分別為100%、100%、87.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）（圖1C）。

2.1.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與生存率 74例患者中，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例（骨轉(zhuǎn)移者2例，縱隔淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移者2例，單純肺轉(zhuǎn)移3例，肝和肺轉(zhuǎn)移1例）。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移66例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的3、5、10、15年 生 存 率 分 別 為 55.0%、25.0%、0、0， 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的3、5、10、15年生存率分別為100%、100%、91.0%、91.0%，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖1D）。

2.1.6 病理類型與生存率 74例患者中，單純髓樣癌41例，髓樣癌合并乳頭狀癌5例，髓樣癌合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫28例。單純甲狀腺髓樣癌的3、5、10、15年生存率分別為94.1%、90.1%、70.7%、70.7%，甲狀腺髓樣癌合并乳頭狀癌的3年、5年均為100%，髓樣癌合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的3、5、10、15年生存率分別為91.8%、83.4%、71.5%、71.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.668）（圖1E）。

2.1.7 甲狀腺手術(shù)方式與生存率 獲得隨訪資料的74例MTC患者中，其甲狀腺的手術(shù)方式如下：患側(cè)腺葉切除術(shù)5例，患側(cè)腺葉次全切加峽部切除術(shù)2例，患側(cè)腺葉切除加峽部切除術(shù)5例，雙側(cè)腺葉次全切除術(shù)10例，患側(cè)腺葉切除加對側(cè)腺葉大部切除術(shù)36例，甲狀腺全切術(shù)16例。雙側(cè)腺葉次全切除術(shù)患者的3、5、10、15年生存率分別為100%、100%、66.7%、66.7%；患側(cè)腺葉次全切加峽部切除患者的1年生存率為100%，患側(cè)腺葉切除加峽部切除患者的3、5、10、15年生存率分別為100%、100%、33.3%、33.3%；患側(cè)腺葉切除加對側(cè)腺葉大部切除術(shù)患者的3、5、10、15年生存率分別為94.1%、86.9%、81.4%、81.4%，甲狀腺全切術(shù)患者的1、3、5年的生存率分別為93.8%、83.3%、83.3，患側(cè)腺葉切除的1年生存率為100%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.652）（圖1F）。

2.1.8 頸部淋巴結(jié)清掃范圍與生存率 74例患者中，未行頸部淋巴結(jié)清掃11例，僅行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃26例，中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃37例。未行頸部淋巴結(jié)清掃的MTC患者3、5、10、15年生存率分別為100%、100%、66.7%、66.7%，僅行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的MTC患者3、5、10年生存率分別為90.7%、83.7%、64.6%，行中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃的MTC患者3、5、10、15年生存率分別為93.5%、88.3%、88.3%、88.3%，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.613）（圖1G）。

2.1.9 腫瘤cTNM分期與生存率 74例患者中，診 斷 時(shí) I、II、III、IVA、IVB期 患 者 分 別 為 59、11、2、1、1例。Ⅰ期患者的3、5、10、15年的生存 率 分 別 為 100%、96.7%、80.3%、80.3%，II期患者的3、5、10、15年的生存率分別為87.5%、70%、52.5%、52.5%，III期 患 者 的 1、3、5年 生存率均為50%，ⅣA、ⅣB期的1、3年生存率分別為100%、0，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖1H）。

圖1 MTC患者生存曲線 A：總生存曲線；B：不同性別患者的生存情況比較；C：不同淋巴結(jié)狀態(tài)患者的生存情況比較；D：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的生存情況比較；E：不同病理類型患者的生存情況比較；F：不同手術(shù)方式患者的生存情況比較；G：不同淋巴結(jié)清掃范圍患者的生存情況比較；H：不同cTNM分期患者的生存情況比較Figure1 Survival curves of the MTC patients A: Overall survival cure; B: Comparison of the survivals between patients of different sexes; C: Comparison of the survivals between patients with different lymph node statuses; D: Comparison of the survivals between patients with or without distant metastases; E: Comparison of the survivals among patients with different pathological classifications;F: Comparison of the survivals among patients undergoing different surgical procedures; G: Comparison of the survivals among patients with different scopes of lymph node dissection; H: Comparison of the survivals among patients with different cTNM stages

2.2 影響MTC患者預(yù)后的單變量分析

采用Cox回歸行單變量分析顯示性別、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、確診時(shí)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤臨床分期（cTNM分期）影響患者預(yù)后（P＜0.05），而診斷時(shí)年齡、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤累及范圍、腫瘤是否存在甲狀腺腺外侵犯、甲狀腺手術(shù)方式、頸部淋巴結(jié)清掃范圍、腫瘤數(shù)量、是否復(fù)發(fā)、病理類型、家族史等均對患者預(yù)后無影響（P＞0.05）（表1）。

2.3 影響MTC患者預(yù)后的多變量分析

采用Cox回歸行多變量分析顯示，僅腫瘤的cTNM分期及存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響MTC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及診斷時(shí)腫瘤為III～I(xiàn)V期的患者預(yù)后差。而性別、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不是影響MTC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（表2）。

表1 MTC患者預(yù)后因素的單變量分析Table1 Univariate analysis of the prognostic factors for MTC patients

表2 MTC患者預(yù)后相關(guān)因素的多變量分析Table2 Multivariate analysis of the prognostic factors for MTC patients

3 討 論

MTC是起源于C細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其惡性程度位于分化型甲狀腺癌與未分化型甲狀腺癌之間，發(fā)病率約占所有甲狀腺癌的1%～2%，但卻占甲狀腺癌總體病死率的8.6%[1-4]。甲狀腺髓樣癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如胰島細(xì)胞瘤和類癌）的特征，可分泌降鈣素（calcitonin，CT）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、嗜鉻粒蛋白、前列腺素、5-羥色胺等物質(zhì)[7]，因此術(shù)前血清CT及CEA水平的升高有助于MTC的早期診斷[8-11]。MTC與其他類型的甲狀腺癌相比具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，對碘治療及放化療均不敏感，且復(fù)發(fā)率及早期轉(zhuǎn)移率均較高[12]。目前關(guān)于MTC的生存率及影響其預(yù)后的相關(guān)因素報(bào)道不盡相同，各文獻(xiàn)報(bào)道也不盡一致。相關(guān)研究表明其5年生存率為63.03%～94%[13-17]，10年生存率約為72%～89%[15-20]，早期診斷、規(guī)范處理的甲狀腺髓樣癌10年生存率＞90%[21]，甚至有文獻(xiàn)[22]報(bào)道伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的MTC患者15年生存率接近100%。本組5年與10年生存率分別為88.4%與73.2%，同相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。筆者將本組患者中單純髓樣癌、髓樣癌伴乳頭狀癌及髓樣癌伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的生存率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中髓樣癌合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的3、5、10、15年生存率分別為91.8%、83.4%、71.5%、71.5%，與Xu等[22]報(bào)道的15年生存率約為100%不符，可能是因?yàn)楸窘M病例數(shù)與Xu等[22]報(bào)道的病例數(shù)不同，且髓樣癌伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的預(yù)后報(bào)道較少，尚有待于進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)伴有分化型甲狀腺癌的MTC患者比單純的MTC患者更早被診斷，有更好的預(yù)后趨勢[19]。本組患者中伴有甲狀腺乳頭狀癌的MTC患者的3、5年的疾病相關(guān)生存率均為100%，但因該類患者較少，且隨訪時(shí)間較短，與單純MTC患者或單純甲狀腺乳頭狀癌患者的生存比較有待于進(jìn)一步研究。

MTC分為遺傳型MTC（hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）與散發(fā)型MTC（sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC），HMTC是一種常染色體顯性遺傳性疾病[23]，約98%的HMTC是由RET基因種系突變引起[3]，國外報(bào)道其約占所有MTC的20%～30%，而SMTC發(fā)病率較高，約占所有MTC的70%～80%[24-25]。有文獻(xiàn)[25-26]報(bào)道HMTC的發(fā)病年齡明顯早于SMTC，且比SMTC更多累及雙側(cè)甲狀腺。筆者根據(jù)有無髓樣癌家族史，將MTC分為SMTC及HMTC，其中HMTC2例,SMTC76例，與相關(guān)報(bào)道[24-26]不符。由于RET基因檢測價(jià)格昂貴，國內(nèi)患者收入水平差異較大，因此在國內(nèi)尚未能廣泛應(yīng)用，本組患者均未行RET基因檢測。對本組患者行單因素分析顯示家族史對MTC患者的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但因存在家族史的患者較少，尚有待進(jìn)一步研究。

診斷時(shí)年齡是否影響MTC患者的預(yù)后，各家報(bào)道不一。國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)[15,17]報(bào)道年齡＞45歲是MTC患者不良預(yù)后的重要影響因素，甚至有文獻(xiàn)[18,20,27]報(bào)道年齡是影響MTC預(yù)后的獨(dú)立因素。而高云飛等[16]對118例MTC患者進(jìn)行Logistic回歸分析表明年齡＞45歲并不影響MTC患者預(yù)后。本研究以55歲為年齡分段標(biāo)準(zhǔn)（參考AJCC第8版分化型甲狀腺癌分期系統(tǒng)）[6]進(jìn)行Cox回歸分析顯示年齡并不影響MTC患者預(yù)后，與高云飛等[16]的報(bào)道相符。

相關(guān)文獻(xiàn)[15-16,25,28]表明，性別與MTC預(yù)后無關(guān)。筆者對本組病例行單因素分析顯示性別是影響MTC患者預(yù)后的重要因素（P＜0.05），而多因素分析表明其不是影響MTC預(yù)后的獨(dú)立因素（P＞0.05），與文獻(xiàn)[3,8,27]報(bào)道相符。

高云飛等[16]對118例MTC患者行單因素分析顯示原發(fā)腫瘤大小、腫瘤被膜外侵犯是影響MTC預(yù)后的重要因素，而并非影響預(yù)后的獨(dú)立因素。而楊傳盛等[17]對102例MTC患者行單因素及多因素分析表明腫瘤外侵甲狀腺被膜是影響MTC預(yù)后的重要因素，而原發(fā)腫瘤＞4 cm才是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素。筆者對本組患者行單因素與多因素回歸分析均表明原發(fā)腫瘤大小以及是否存在腺外侵犯與MTC患者的預(yù)后無關(guān)，與相關(guān)報(bào)道不符，可能由于本組將腫瘤大小分為＜2 cm，2～＜4 cm，≥4 cm，與文獻(xiàn)[16-17]將腫瘤大小分為＜4 cm及≥4 cm的分組方法不同，且本組患者診斷時(shí)腫瘤多較小，發(fā)生腺外侵犯的機(jī)會相對較少。

根據(jù)文獻(xiàn)資料，手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)及最后1次隨訪時(shí)的疾病狀況均分為：⑴ 腫瘤無殘留/復(fù)發(fā)，即血清降鈣素水平＜10 pg/mL，并且頸部超聲或其他影像學(xué)檢查未見結(jié)構(gòu)性疾??；⑵ 僅生化殘留/復(fù)發(fā)，即血清降鈣素水平≥10 pg/mL，并且術(shù)后隨訪期間無結(jié)構(gòu)性疾病的證據(jù)；⑶ 結(jié)構(gòu)殘留/復(fù)發(fā)，即術(shù)后隨訪過程中，通過頸部超聲及其他影像學(xué)檢查可見結(jié)構(gòu)性疾病[29-30]。MTC屬于侵襲性腫瘤，常發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)有可捫及的甲狀腺結(jié)節(jié)被考慮為髓樣癌時(shí)，約70%的患者已經(jīng)存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[31]。另有研究[32]表明：從1981年—2016年期間，行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例從88.9%降至65.0%。Oh等[33]對27例存在側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MTC患者及47例無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或殘留的MTC患者進(jìn)行分析后表明：術(shù)前CT水平高（＞65 pg/mL）、直徑較大（＞1.5 cm）、形態(tài)不規(guī)則、毛刺狀邊緣的MTC發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高。Fan等[34]對65例SMTC患者進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及多元Logistic回歸分析表明，僅甲狀腺包膜浸潤是中心區(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，另外術(shù)前CEA＞30 ng/mL時(shí)，中心區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性明顯增高。而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否影響MTC患者預(yù)后，各文獻(xiàn)報(bào)道不一。楊傳盛等[17]對102例MTC患者行Logistic回歸分析表明，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后無影響。而國外相關(guān)研究表明，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素[28]，甚至是影響生存的獨(dú)立預(yù)測因素[20]。本組患者中，腫瘤復(fù)發(fā)15例，均為結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)，其中包括腫瘤殘留5例。本研究行Cox回歸模型的單因素分析表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響MTC預(yù)后的重要因素（P＜0.05），但腫瘤復(fù)發(fā)并不影響患者的生存（P＞0.05）。在多因素分析中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P＞0.05），與文獻(xiàn)[28]報(bào)道相符。

腫瘤cTNM分期是否影響MTC患者的生存，目前為止仍存在爭議。楊傳盛等[17]對102例MTC患者行單因素分析表明cTNM分期并不影響患者預(yù)后。Sim?es-Pereira等[15]對單中心的140例MTC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析表明，確診時(shí)晚期和無生化治愈（術(shù)后血清降鈣素水平高于正常值上限）在單因素分析中是預(yù)后較差的預(yù)測因素，但在多因素分析中，僅無生化治愈是影響預(yù)后的唯一因素。而Torresan等[20]對單中心的MTC患者術(shù)后遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析表明，腫瘤分期是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究以AJCC第8版分化型甲狀腺癌分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，對74例MTC患者行Cox回歸的單因素及多因素分析均表明，cTNM分期是MTC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，診斷為III～I(xiàn)V期的患者預(yù)后較差，與Torresan等[20]的報(bào)道相符。

MTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位常發(fā)生在肝、肺及骨[35]，相關(guān)文獻(xiàn)[18,36]表明腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響MTC生存的重要的預(yù)后因素，甚至有文獻(xiàn)[16-17,25,37]報(bào)道其是影響MTC患者生存的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究進(jìn)行Cox回歸行單因素及多因素回歸分析表明腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況是影響MTC患者生存的重要且獨(dú)立的預(yù)測因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符。

隨著對MTC研究的深入，靶向藥物如Cabozantinib、Vandetanib、Apatinib等可以延緩?fù)砥贛TC患者的疾病進(jìn)展，是治療晚期MTC的有效藥物[38-41]，但由于價(jià)格昂貴，在國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用。目前合理手術(shù)方式仍是治愈MTC的唯一方式。對所有MTC而言,無論是SMTC還是HMTC，相關(guān)文獻(xiàn)一致推薦行全部甲狀腺切除術(shù)而不殘留任何甲狀腺組織[2,42-44]。本組獲得隨訪資料的74例MTC患者中，行甲狀腺全切術(shù)僅16例，經(jīng)Cox單因素回歸分析表明甲狀腺床的手術(shù)方式與患者生存時(shí)間無關(guān)（P＞0.05）。由于MTC的術(shù)前診斷較難，大部分患者均為術(shù)后病理確診，且本組患者的手術(shù)由不同科室、不同水平的外科醫(yī)師進(jìn)行，導(dǎo)致本組行甲狀腺全切術(shù)的患者所占比例較小，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。并且本研究未分析甲狀腺床的手術(shù)方式與患者無瘤生存時(shí)間的關(guān)系，存在一定缺陷。

對MTC患者常規(guī)行中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)已達(dá)成共識，而對于存在頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性雙側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，目前仍無定論[42]。有報(bào)道[45]稱存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，約35%會發(fā)生對側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對基礎(chǔ)降鈣素水平＜1000 pg/mL的患者行雙側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，將會使大約50%的患者獲得生化治愈（術(shù)后血清降鈣素水平低于正常值上限）[46]。然而，當(dāng)多于10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者超過2個(gè)區(qū)域的淋巴結(jié)受累時(shí)，生化治愈率將降低?？傊?，預(yù)防性雙側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃能夠降低血清降鈣素及減少腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但對于生存的影響尚不明確。

Vlad等[47]對1992年至2012確診的所有19例MTC患者進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為對所有MTC患者不需要進(jìn)行改良根治性頸部清掃。而2014版英國甲狀腺協(xié)會指南[42]推薦：在缺乏臨床或影像學(xué)證據(jù)表明中央?yún)^(qū)及同側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，不推薦行對側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃；在沒有直接侵犯的情況下，胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈、副神經(jīng)應(yīng)被保留，若沒有明顯的或是可疑的I、IIb和Va區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不需要常規(guī)清掃該區(qū)域的淋巴組織；當(dāng)強(qiáng)烈懷疑或有明顯證據(jù)表明頭臂靜脈以下縱隔淋巴結(jié)受累，而沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，應(yīng)該考慮行進(jìn)一步手術(shù)，建議行胸骨劈開淋巴結(jié)清掃術(shù)；對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，為了防止氣管、食管及喉神經(jīng)繼發(fā)性損傷，應(yīng)行相應(yīng)側(cè)頸區(qū)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。而2015版美國甲狀腺指南[2]推薦：累及頸部及中央組淋巴結(jié)的MTC患者應(yīng)該行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)加受累的頸外側(cè)淋巴結(jié)（II～V區(qū)）清掃；影像學(xué)檢查提示同側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)陽性而對側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)陰性，如果基礎(chǔ)血清降鈣素＞200 pg/mL，應(yīng)考慮清掃對側(cè)頸外側(cè)淋巴結(jié)（推薦C級）。本組獲得隨訪的74例患者中，僅行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃26例，中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃37例，而11例未行淋巴結(jié)清掃（其中2010年以前5例，2010年以后6例），經(jīng)單因素回歸分析表明頸部淋巴結(jié)清掃范圍不影響MTC患者預(yù)后（P＜0.05），但頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤臨床分期是影響MTC預(yù)后的重要因素，本研究與高云飛等[16]的報(bào)道相符。

降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)，是MTC公認(rèn)的特異性及敏感性極高的腫瘤標(biāo)志物。相關(guān)研究表明降鈣素值的測量在MTC的早期診斷、淋巴結(jié)清掃范圍的選擇、評價(jià)手術(shù)療效、判斷有無病灶殘留、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)及預(yù)后隨訪中具有舉足輕重的作用[16,33,46,48-52]。有研究[52]表明術(shù)后降鈣素＜29 pg/mL預(yù)測結(jié)構(gòu)疾病時(shí)，其敏感度為100%，特異度為90.5%，陰性預(yù)測值為100%。另有研究報(bào)道稱甲狀腺結(jié)節(jié)患者的血清降鈣素診斷MTC的截?cái)嘀禐?58.5 pg/mL，特異性為96.99%，敏感性為90.91%[8]。由于檢出的甲狀腺結(jié)節(jié)中，其確診為惡性結(jié)節(jié)僅占5%～15%[53]，其余大部分為良性甲狀腺結(jié)節(jié)，并且MTC僅占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%[2]，考慮到對所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者行降鈣素檢測會增加大部分患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故本組患者均未行降鈣素檢測，而對于手術(shù)后病理學(xué)確診為MTC的患者，在隨訪過程中患者仍缺乏降鈣素?cái)?shù)值，存在一定缺陷，有待于進(jìn)一步積累臨床資料以指導(dǎo)術(shù)后隨訪工作。

在胃腸道癌中，CEA一直以來都是應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物。剛開始，CEA被當(dāng)做是結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志物，但后來研究證明其實(shí)際屬于非特異性標(biāo)志物。在乳腺癌、肺癌和肝癌等癌癥中，CEA水平可能會升高，包括髓狀甲狀腺癌[54]。Turkdogan等[11]對33例術(shù)前血清CEA的MTC患者回顧性分析，經(jīng)多因素分析表明，術(shù)前CEA水平升高與腫瘤大小、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生化治愈降低、病死率顯著相關(guān)；CEA水平異常是晚期疾病較好的指標(biāo)；CEA水平＞271 ng/mL對晚期腫瘤大小和分期、轉(zhuǎn)移到中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和降低生化治愈的機(jī)會有顯著影響。CEA水平＞500 ng/mL與顯著的患者病死率相關(guān)。本組患者中1例因術(shù)前CEA增高，行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查提示甲狀腺病變而進(jìn)行手術(shù)治療。由于隨訪難度較大，故本組未常規(guī)統(tǒng)計(jì)術(shù)后CEA水平，其對患者生存的影響，尚需進(jìn)一步積累臨床資料進(jìn)行大樣本研究。

本組患者有較為準(zhǔn)確的生存時(shí)間，保證了生存分析的可靠性。但本研究為回顧性研究，且隨訪資料主要通過電話、短信以及查閱患者復(fù)查資料等方式獲得，對未在本院復(fù)查的部分患者，其準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)時(shí)間獲取較難，故未繪制無瘤生存曲線。由于RET基因檢測價(jià)格昂貴，國內(nèi)患者收入水平差距較大，在國內(nèi)尚未能廣泛應(yīng)用，本組患者未常規(guī)進(jìn)行RET基因檢測，尤其對于Ⅳ期患者，未能進(jìn)行RET基因檢測，不能進(jìn)一步選擇有效的治療手段，而僅隨訪觀察，存在一定不足。