白瑪央宗

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，西藏 拉薩 850000）

藥源性剝脫性皮炎是嚴(yán)重的藥疹之一，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。隨著藥品品種不斷增加,藥源性剝脫性皮炎的產(chǎn)生也日漸嚴(yán)重，可以導(dǎo)致用藥患者的傷殘或死亡。文章對(duì)1例使用左氧氟沙星注射液后致剝脫性皮炎病例進(jìn)行分析，提供剝脫性皮炎的治療建議，以期為臨床提供參考。

1 病例資料及診治過程

患者，男，50歲，職業(yè)：公交車司機(jī)。因“口干、多飲2+年，消瘦伴視物模糊，雙足麻木，小便增多，泡沫尿1+年，右大腿內(nèi)側(cè)及右側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛，伴畏寒發(fā)熱5天”于11月23日入院。

體格查體：患者神志清、精神欠佳、全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點(diǎn)。右側(cè)大腿下1/2至膝關(guān)節(jié)下1/3皮膚腫脹、發(fā)紅，皮溫高、觸痛明顯，右側(cè)腘窩處可捫及大小約10cm×8cm大小包塊，質(zhì)地偏硬，邊界欠清，右膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。左膝關(guān)節(jié)正常，雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。

入院檢查：WBC:26.88×109/L↑，NEU:24.541×109/L↑，CRP:174↑，PCT:7.09ng/ml↑，HB:97g/L↓，Alb:26.7g/L↓。糖尿病自身抗體陰性，3次血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)陰性，2次膿腫分泌物培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌。骨髓涂片：粒系增生明顯活躍伴核左移。右側(cè)腘窩彩超：皮膚及皮下軟組織水腫，考慮蜂窩織炎可能。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)增強(qiáng)MRI：右側(cè)髂腰肌內(nèi)前方約16×56×110mm大范圍信號(hào)影，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)少許積液，關(guān)節(jié)囊外軟組織水腫。頸部彩超：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化伴不均勻回聲斑塊形成，右側(cè)椎動(dòng)脈血流阻力增高。

臨床診斷為：①2型糖尿?。虎诎l(fā)熱原因待查：右下肢蜂窩織炎，腰部包裹性積液：積膿可能性大；③頸動(dòng)脈粥樣硬化伴斑塊形成；④輕度貧血；⑤低蛋白血癥。

2 臨床診療過程

患者于12月21日行右腘窩、右大腿及右髂腰部膿腫切開清創(chuàng)負(fù)壓封閉引流術(shù)。術(shù)后安返病房。予以禁飲禁食6h，心電監(jiān)護(hù)，酚磺乙胺注射液+氨甲環(huán)酸注射液術(shù)中止血。術(shù)后D1：晚20:00患者開始出現(xiàn)反復(fù)高燒，體溫最高40.5℃，并出現(xiàn)血壓下降，波動(dòng)在70－90/40-60mmHg。術(shù)后D2：患者皮膚呈彌漫性潮紅腫脹、雙上肢為甚；體溫最高39.8℃，晚22:00左右患者四肢出現(xiàn)水泡并有少量滲出液。術(shù)后D4：患者皮膚及鞏膜輕度黃染，軀干及四肢出現(xiàn)大量脫屑，伴瘙癢，眼瞼、雙唇潰爛并有滲出物，陰囊水腫明顯。經(jīng)全院多學(xué)科大會(huì)診后，診斷為：“剝脫性皮炎”。臨床藥師建議，不能排除藥物引起剝脫性皮炎的可能，停用可能致敏藥（萬古霉素、亞胺培南西司他丁鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉及左氧氟沙星），并立即啟用激素治療。床位醫(yī)生認(rèn)為患者本身疾病繼發(fā)的剝脫性皮炎可能性大，給予了皮膚護(hù)理、物理降溫、糾正低蛋白血癥、維持電解質(zhì)平衡、強(qiáng)化抗感染及人免疫球蛋白沖擊治療。考慮患者有基礎(chǔ)疾病糖尿病并伴有感染，暫不啟用激素治療。術(shù)后D16：患者全身腫脹基本緩解，全身皮膚干燥、脫屑、皸裂?；颊呷朐阂詠碇疗ぱ壮霈F(xiàn)期間的用藥情況見表1。

表1 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)之前（11.23-12.21）所用藥物目錄

患者自入院以來反復(fù)高燒，出現(xiàn)剝脫性皮炎后病情呈進(jìn)行性加重，相繼出現(xiàn)膿毒血癥、重度低蛋白血癥、重度貧血、電解質(zhì)紊亂、急性腎損傷、心功能衰竭、急性肝損傷，凝血功能障礙等。輔助檢查：EOS:0.878×109/L↑、HGB:70 g/L↓、PLT:55×109/L↓、CRP:123.19 mg/L↑、eGFR:16.0 ml/min↓、總蛋白(TP):63.1 g/L↓、Alb:28.5 g/L↓、ALP:496 U/L↑、GGT:267 U/L↑。1月18日大便菌群比：革蘭氏陰性桿菌70%、革蘭氏陽性球菌30%.2月17日大便菌群比示：查見真菌孢子1+，全片菌量少?；颊叽蟊憔罕龋焊锾m氏陽性球菌100%.多次傷口分泌物培養(yǎng)：鮑曼不動(dòng)桿菌（耐藥菌）。真菌培養(yǎng)：皺落假絲酵母菌。相繼給予替考拉寧、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）、哌拉西林鈉舒巴坦鈉（百定）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）、依替米星、替加環(huán)素、氟康唑、卡泊芬凈等抗感染。同時(shí)予以控制血糖，保肝，退黃，擴(kuò)冠，營養(yǎng)神經(jīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群，止瀉，保腎，糾正電解質(zhì)紊亂，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境并予以人血白蛋白及人免疫球蛋白支持治療，住院期間共輸入BRH+新鮮冰凍血漿共1150ml及8單位冷沉淀糾正凝血功能障礙。2月27日起相繼出現(xiàn)大便血、鼻出血、小便量減少、雙肺明顯干濕鳴音，考慮感染加重，停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星），改為莫西沙星氯化鈉注射液（拜復(fù)樂）0.4g ivgtt qd繼續(xù)抗感染。3月5日患者再次出現(xiàn)全身水腫，可見雙手指及全身少許皮膚滲血不止。復(fù)查DIC：APTT:65.3s↑、FIB:1.54g/L↓、HGB:72g/L↓、PLT:40×109/L↓。于3月6日多臟器功能衰竭搶救無效而死亡。

3 分析與討論

3.1 剝脫性皮炎的病因

剝脫性皮炎是一種嚴(yán)重的炎癥性皮膚病，炎癥性紅斑面積達(dá)體表面積的90%以上，常表現(xiàn)為皮膚潮紅、腫脹、脫屑，伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀。該病病因復(fù)雜，臨床上主要?dú)w為四大類：繼發(fā)于其他皮膚病的位居首位、藥物過敏次之、還有部分繼發(fā)于惡性腫瘤及原因不明。進(jìn)幾年來藥物過敏所致的剝脫性皮炎有明顯上升趨勢(shì)，可能與藥物的廣泛使用及新藥的開發(fā)應(yīng)用有關(guān)。引起剝脫性皮炎的藥物種類繁多，多數(shù)研究和文獻(xiàn)顯示，抗感染類藥物（尤其是抗結(jié)核類和β-內(nèi)酰胺類抗生素）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物（如苯巴比妥鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等）和抗痛風(fēng)類藥物（如別嘌醇）是致剝脫性皮炎的高危藥物。藥源性剝脫性皮炎可于用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)月內(nèi)發(fā)病，多數(shù)潛伏期較長(zhǎng)，并有前驅(qū)癥狀，如皮膚瘙癢或不規(guī)則發(fā)熱，繼之皮疹自面部、上肢向下身發(fā)展，4-5天后遍布全身，呈現(xiàn)紅色顯著水腫性紅斑和鱗片狀表皮脫落，并伴有發(fā)熱，水、電解質(zhì)紊亂，淋巴結(jié)、肝脾腫大等癥狀，嚴(yán)重者可致死亡。死亡原因包括有病情加重，繼發(fā)感染和肝、腎、心衰竭等其他嚴(yán)重并發(fā)癥。再次使用既往致敏的藥物或與其結(jié)構(gòu)相似的藥物，剝脫性皮炎可再次發(fā)生，且癥狀出現(xiàn)時(shí)間提前[1]。

3.2 過敏原的篩查

針對(duì)此病例，分析認(rèn)為不能排除藥物引起剝脫性皮炎的可能。首先該患者沒有銀屑病、泛發(fā)性濕疹及異位性皮炎等易繼發(fā)剝脫性皮炎的皮膚病，患者右腿包塊可能與患者長(zhǎng)時(shí)間開車壓迫有關(guān)；其次患者既往無惡性腫瘤病史、且在住院期間全面檢查并未發(fā)現(xiàn)有腫瘤；理論上幾乎所有的藥物均有誘發(fā)剝脫性皮炎的可能，通過對(duì)此患者出現(xiàn)剝脫性皮炎之前所用全部藥品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道可引起剝脫性皮炎的藥有四個(gè)，即注射用美羅培南（倍能）[2]、注射用鹽酸萬古霉素（穩(wěn)可信）[2]、注射用亞胺培南西司他丁鈉（泰能）[2]、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（仙必他）[2]、鹽酸左氧氟沙星注射液（左克）[2-3]。

萬古霉素的使用時(shí)間（11.27-1.16）覆蓋了患者出現(xiàn)剝脫性皮炎的開始時(shí)間（12.22）到好轉(zhuǎn)時(shí)間（1.06），因此基本可以排除此藥為過敏源。

患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)之前使用過美羅培南12天（11.23-12.05），之后改用亞胺培南西司他丁鈉（12.05-12.29），用藥時(shí)間為患者出現(xiàn)剝脫性皮炎后繼續(xù)使用7天。美羅培南與亞胺培南結(jié)構(gòu)相似，在患者機(jī)體處于超敏狀態(tài)下再次接觸致敏物，極易發(fā)生過敏反應(yīng)的再激發(fā)，因此2種藥為過敏原的可能性不大。

在患者的后續(xù)治療過程中還使用過頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）（12.29-1.16）、及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）（1.16-2.19）、因此從有效成分考慮頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（仙必他）（12.19-12.23）是過敏原的可能性也不大，但是不同藥在制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥用賦形劑也不同，因此不能排除頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（仙必他）（12.19-12.23）其他成分為過敏原的可能性。

3.3 左氧氟沙星致剝脫性皮炎的相關(guān)性

左氧氟沙星適用于敏感細(xì)菌所引起的各種中、重度感染。該藥的說明書中提到可引起皮疹、瘙癢等癥狀的發(fā)生率在0.1%至5%之間。葉玲梅等報(bào)道的2240例藥源性剝脫性皮炎文獻(xiàn)分析中有3例左氧氟沙星病例[2]；洪志慧等報(bào)道的62例抗微生物藥物引起剝脫性皮炎病例評(píng)價(jià)中有4例左氧氟沙星病例[3]。3月4日患者再次使用與之結(jié)構(gòu)相似的莫西沙星時(shí)，再次出現(xiàn)了全身腫脹，且病情進(jìn)一步惡化而死亡。

按照藥物不良事件因果評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，例患者發(fā)生剝脫性皮炎與藥物（左氧氟沙星）的使用符合4項(xiàng)判斷條件：即：①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系：12月19日給予左氧氟沙星0.4g qd靜滴后，12月22日患者開始出現(xiàn)發(fā)熱、腫脹、脫屑等癥狀；②該不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可疑藥物左氧氟沙星與皮膚毒性之間存在因果關(guān)系的可能性；③停藥后，反應(yīng)減輕：該患者停用左氧氟沙星注射液后采取皮膚護(hù)理、癥狀治療及強(qiáng)化抗感染、人免疫球蛋白沖擊治療后不良反應(yīng)有所改善；④再次使用與可疑藥品結(jié)構(gòu)相似的莫西沙星注射液后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)：前后兩次氟喹諾酮類藥物引起的相似不良反應(yīng)的發(fā)生具有理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。故可認(rèn)為患者剝脫性皮炎的發(fā)生與其使用左氧氟沙星的關(guān)系為“可能有關(guān)”。

3.4 藥源性剝脫性皮炎的處理方法

3.4.1 除去病因，及時(shí)停用可疑藥物，必要時(shí)停用所有正在使用的藥物。避免使用與致敏物同類和具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物。

3.4.2 加強(qiáng)護(hù)理，置單人房間，病室保持適宜的溫濕度，注意空氣流通，定時(shí)更換滅菌床單及被套；注意口、眼及外陰部的清潔；處理皮膚皸裂及滲液；給予高熱量、易消化飲食，避免食用有關(guān)致敏食品及辛辣刺激性食物。

3.4.3 加強(qiáng)支持療法,早期應(yīng)用IVIG，1g/（kg.d），連用3-5日，及時(shí)補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)，維持水和電解質(zhì)平衡。

3.4.4 藥源性剝脫性皮炎必須及早、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，一般需大劑量糖皮質(zhì)激素，一般用相當(dāng)于潑尼松40-60 mg/d的量,癥狀控制之后逐漸減量,病情發(fā)展急劇者可選用甲潑尼龍、地塞米松或氫化可的松等靜脈滴注。用藥時(shí)間往往需要數(shù)月甚至數(shù)年，停藥過快可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。剝脫性皮炎皮疹局部可用中弱效糖皮質(zhì)激素制劑，急性期不宜用刺激性強(qiáng)的藥物。

3.4.5 剝脫性皮炎繼發(fā)敗血癥是影響治療預(yù)后的重要因素，因此使用廣譜抗菌藥物是預(yù)防和治療敗血癥的有效手段。抗感染的藥物中，青霉素和磺胺類以及與其有交叉過敏的藥物發(fā)生過敏的機(jī)會(huì)最多，不宜作為首選的抗感染藥物。另外除細(xì)菌感染外，真菌感染和病毒感染的機(jī)會(huì)也增加，應(yīng)密切觀察[4]。

4 總結(jié)

通過參與此例藥物致剝脫性皮炎患者的病例分析討論，臨床藥師總結(jié)：①該患者在出現(xiàn)剝脫性皮炎初期未能及時(shí)啟用糖皮質(zhì)激素沖擊治療可能是之后患者病情進(jìn)行性加重，繼發(fā)膿毒血癥、多器官衰竭，錯(cuò)失寶貴搶救時(shí)機(jī)的原因；②患者有2型糖尿病史，血糖控制不佳，微血管病和組織局部缺血也是造成剝脫性皮炎病程較長(zhǎng)的原因之一；③患者使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可能會(huì)引起血壓升高、血糖升高、血液黏滯度升高、血脂升高、電解質(zhì)紊亂、精神狀態(tài)變化、消化道出血、感染機(jī)會(huì)增加等多種不良反應(yīng)，應(yīng)針對(duì)糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)給予藥學(xué)監(jiān)護(hù)；④鑒于患者發(fā)生嚴(yán)重剝脫性皮炎，且有生命危險(xiǎn)，權(quán)衡利弊應(yīng)該啟用糖皮質(zhì)激素療法。