童美和 于海微

陰道穹窿放置地諾前列酮栓（商品名：欣普貝生）是妊娠晚期促宮頸成熟引產(chǎn)的重要方式，伴或不伴胎心改變的子宮過(guò)度收縮是其主要副作用[1]。宮縮過(guò)頻是其中較常見(jiàn)的一種，出現(xiàn)宮縮過(guò)頻需及時(shí)把欣普貝生自陰道取出[2]，此時(shí)如果宮頸尚未成熟則宮縮大多會(huì)減弱甚至消失，需改用其他促宮頸成熟引產(chǎn)方式，甚至需剖宮產(chǎn)。繼續(xù)放置可能增加宮頸成熟率，但也可能出現(xiàn)胎兒窘迫、產(chǎn)道裂傷、羊水栓塞、胎盤(pán)早剝等并發(fā)癥。本文對(duì)88例欣普貝生促宮頸成熟引產(chǎn)過(guò)程中宮頸尚未成熟即出現(xiàn)宮縮過(guò)頻的產(chǎn)婦資料進(jìn)行回顧性分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2016年12月本院產(chǎn)科使用欣普貝生促宮頸成熟引產(chǎn)病例287例的臨床資料。宮縮過(guò)頻或過(guò)強(qiáng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：10 min內(nèi)宮縮≥5次，20 min連續(xù)胎心監(jiān)測(cè)胎心正常[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ヮ^位、足月妊娠產(chǎn)婦；引產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)宮縮過(guò)頻或過(guò)強(qiáng)，但胎心正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生宮縮過(guò)頻時(shí)宮頸已成熟；發(fā)生宮縮過(guò)頻時(shí)胎心異常。其中88例符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，根據(jù)發(fā)生宮縮過(guò)頻后是否立即取出欣普貝生將其分為立即取藥組（立即取出欣普貝生）54例和繼續(xù)放置組（繼續(xù)放置至宮頸成熟再取藥）34例。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 欣普貝生放置前后的臨床監(jiān)測(cè)：采用Ferring Controlled Therapeutics Limited公司生產(chǎn)的欣普貝生，按照2013年欣普貝生臨床應(yīng)用規(guī)范專家組制定的欣普貝生臨床應(yīng)用規(guī)范專家共識(shí)的相關(guān)要求進(jìn)行放藥及放藥后監(jiān)測(cè)[3]。引產(chǎn)過(guò)程中如出現(xiàn)宮縮過(guò)頻，立即檢查宮頸成熟情況，如宮頸已成熟則取出欣普貝生，如不成熟則告知產(chǎn)婦及家屬病情及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)婦及家屬可從以下兩個(gè)方案中做出知情選擇，（1）立即取出欣普貝生，觀察宮縮情況，30 min后如宮縮消失則予小劑量催產(chǎn)素靜滴繼續(xù)引產(chǎn)；（2）普貝生繼續(xù)放置至宮頸成熟再取出，放置期間持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)，每小時(shí)檢查宮頸成熟度、母體生命體征和自覺(jué)癥狀，如有胎心異常、母體生命征不平穩(wěn)、子宮破裂先兆等情況時(shí)仍需立即取出普貝生并做相應(yīng)處理。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組產(chǎn)婦年齡、身高、體重、是否初產(chǎn)、孕周、引產(chǎn)前宮頸Bishop評(píng)分、引產(chǎn)指征、藥物放置時(shí)長(zhǎng)、放藥至胎兒娩出時(shí)長(zhǎng)、24 h內(nèi)選擇分娩方式情況、羊水污染程度、經(jīng)陰道分娩產(chǎn)道裂傷和會(huì)陰裂傷情況、產(chǎn)后2 h出血量、產(chǎn)前7 d內(nèi)與產(chǎn)后2 d的血紅蛋白濃度差，以及新生兒體重、入住NICU比例、Apgar評(píng)分情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組產(chǎn)婦分娩結(jié)局比較 繼續(xù)放置組剖宮產(chǎn)2例（手術(shù)指征分別為活躍期停滯和持續(xù)性枕后位），立即取藥組剖宮產(chǎn)16例（手術(shù)指征為引產(chǎn)失敗7例、繼發(fā)胎兒窘迫4例、產(chǎn)程停滯試產(chǎn)失敗3例、進(jìn)入產(chǎn)程前喪失試產(chǎn)信心，更改陰道試產(chǎn)意愿要求手術(shù)2例），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=24.103，P＜0.001）；繼續(xù)放置組有1例新生兒出生1 min Apgar評(píng)分7分，經(jīng)復(fù)蘇后5 min Apgar評(píng)分9分，立即取藥組無(wú)Apgar評(píng)分≤7分者；兩組產(chǎn)婦均無(wú)子宮破裂、胎盤(pán)早剝、羊水栓塞、新生兒重度窒息等嚴(yán)重分娩并發(fā)癥發(fā)生；繼續(xù)放置組的藥物放置時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)于立即取藥組，放藥至分娩時(shí)長(zhǎng)短于立即取藥組，24 h內(nèi)陰道分娩比例高于立即取藥組，羊水污染程度輕于立即取藥組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)道及會(huì)陰裂傷情況、新生兒體重、入住NICU比例、產(chǎn)后2 h出血量、血紅蛋白差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其中繼續(xù)放置組24 h內(nèi)陰道分娩的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.862[95%CI（1.750，4.680）]，繼續(xù)放藥組剖宮產(chǎn)的RR為0.079[95%CI（0.019，0.321）]，產(chǎn)婦中均無(wú)會(huì)陰3、4度裂傷。見(jiàn)表2、3。

表1 兩組基線資料比較

表1 （續(xù)）

表2 兩組產(chǎn)婦分娩結(jié)局比較

表2 （續(xù)）

表3 兩組陰道分娩產(chǎn)婦產(chǎn)道及會(huì)陰裂傷情況比較 例（%）

3 討論

3.1 欣普貝生引產(chǎn)的機(jī)理、效果和主要副作用 欣普貝生是含地諾前列酮（PGE2）10 mg的陰道栓劑，具有控釋系統(tǒng)、可回復(fù)裝置，以近似0.3 mg/h的速度穩(wěn)定釋放，持續(xù)24 h。藥物半衰期為1～3 min，在撤出后，其藥物的作用會(huì)迅速消失（90 s）。臨床研究表明，欣普貝生能有效促進(jìn)宮頸成熟，提高24 h陰道分娩率，降低縮宮素使用率，其用于足月妊娠宮頸不成熟孕婦的引產(chǎn)效果明顯優(yōu)于縮宮素[4-6]。用藥前先用生理鹽水把普貝生潤(rùn)濕能縮短引產(chǎn)時(shí)間[7]。與口服小劑量米索前列醇引相比，從用藥至分娩的時(shí)間平均縮短約6 h[8]，與水囊引產(chǎn)效果相當(dāng)[9]，也有研究認(rèn)為效果優(yōu)于水囊引產(chǎn)[10]。對(duì)于足月妊娠胎膜早破和有宮頸物理治療史的足月妊娠孕婦，其引產(chǎn)效果也很確切[11-12]。用于妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓孕婦的引產(chǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)性并無(wú)明顯增加[13-14]。但是，由于其在軟化宮頸、使宮頸成熟的同時(shí)，還有增加子宮平滑肌細(xì)胞間縫隙連接，誘發(fā)宮縮，增加子宮平滑肌對(duì)內(nèi)源性及外源性催產(chǎn)素的敏感性，以及刺激內(nèi)源性前列腺素的釋放等作用[5]，導(dǎo)致欣普貝生促宮頸成熟過(guò)程中，因人而異出現(xiàn)強(qiáng)弱不等的宮縮，部分產(chǎn)婦可出現(xiàn)宮縮過(guò)頻、過(guò)強(qiáng)甚至子宮過(guò)度刺激等副作用，其中宮縮過(guò)頻的出現(xiàn)比例為從11.3%～70.0%不等[5，15-17]，這可能與各研究者對(duì)宮縮過(guò)頻的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。2013年欣普貝生臨床應(yīng)用規(guī)范專家組制定的欣普貝生臨床應(yīng)用規(guī)范專家共識(shí)中指出，置藥后出現(xiàn)細(xì)小宮縮為藥物性宮縮，可繼續(xù)放置[3]，但共識(shí)對(duì)該類宮縮缺乏頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間的規(guī)定，與宮縮過(guò)頻有時(shí)難以界定。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南中規(guī)定，出現(xiàn)宮縮過(guò)頻需及時(shí)取出欣普貝生[2]，由于地諾前列酮藥物半衰期短，撤藥后其藥物的作用會(huì)迅速消失，部分產(chǎn)婦宮頸仍然不成熟，需采用其他引產(chǎn)方式，甚至需剖宮產(chǎn)。然而，目前其他促宮頸成熟引產(chǎn)方式也各有利弊，機(jī)械性方法會(huì)增加母嬰感染風(fēng)險(xiǎn)[17]，靜脈使用催產(chǎn)素的促宮頸成熟效果較差。2011年WHO發(fā)布的引產(chǎn)指南中，對(duì)于子宮過(guò)度刺激的處理推薦使用宮縮抑制劑，但使用者與未使用者相比，僅在改善異常胎心方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于降低新生兒出生1 min Apgar評(píng)分低于7分比例、入住NICU比例、圍產(chǎn)兒死亡比例等方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。所以，對(duì)于無(wú)胎心異常的宮縮過(guò)頻，使用宮縮抑制劑可能沒(méi)有必要。

3.2 發(fā)生宮縮過(guò)頻時(shí)不同取藥時(shí)機(jī)對(duì)分娩結(jié)局的影響 本研究結(jié)果顯示，繼續(xù)放置組的藥物放置時(shí)長(zhǎng)長(zhǎng)于立即取藥組，放藥至分娩時(shí)長(zhǎng)短于立即取藥組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。漫長(zhǎng)的引產(chǎn)過(guò)程往往意味著產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員工作量的增加，產(chǎn)婦醫(yī)療費(fèi)用的增長(zhǎng)以及對(duì)分娩滿意度的下降[19]。引產(chǎn)的目的是促使未臨產(chǎn)的孕婦進(jìn)入產(chǎn)程，并最終自陰道分娩。本研究結(jié)果顯示，繼續(xù)放置組24 h內(nèi)陰道分娩比例高于立即取藥組（P＜0.05），繼續(xù)放置組比立即取藥組24 h陰道分娩比例提高了60.2%（92.6% vs 32.4%），繼續(xù)放置組24 h內(nèi)陰道分娩的RR=2.862[95%CI（1.750，4.680）]，表明出現(xiàn)宮縮過(guò)頻時(shí)繼續(xù)放置欣普貝生能提高引產(chǎn)有效性。繼續(xù)放置組的最終陰道分娩比例比立即取藥組高出43.4%（96.3% vs 52.9%），其發(fā)生剖宮產(chǎn)的RR為0.079[95%CI（0.019，0.321）]，說(shuō)明與立即取藥組相比，欣普貝生繼續(xù)放置能降低剖宮產(chǎn)率。欣普貝生取出后，由于宮頸尚未成熟，催產(chǎn)素促宮頸成熟引產(chǎn)效果較差，引產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，容易繼發(fā)母胎疲勞，導(dǎo)致宮縮乏力、產(chǎn)程停滯、胎兒窘迫，產(chǎn)婦易喪失陰道分娩信心，這些因素均可增加剖宮產(chǎn)率。

3.3 發(fā)生宮縮過(guò)頻時(shí)繼續(xù)放藥的安全性問(wèn)題 本研究顯示，繼續(xù)放置組羊水污染程度輕于立即取藥組（P＜0.05），兩組經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)道及會(huì)陰裂傷情況、新生兒體重、入住NICU比例、產(chǎn)后2 h出血量、血紅蛋白差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量不足有關(guān)。單純宮縮過(guò)頻而不合并有胎心異常，說(shuō)明胎兒尚能耐受，而有宮縮過(guò)頻的產(chǎn)婦產(chǎn)程往往較短，胎兒尚未缺氧就已順利娩出，所以繼續(xù)放置組的羊水污染程度反而較立即取出組輕，入住NICU比例也未增加，雖然繼續(xù)放置組有1例新生兒1 min Apgar評(píng)分為7分，但復(fù)蘇后很快恢復(fù)，5 min Apgar評(píng)分為9分。因此，出現(xiàn)單純宮縮過(guò)頻時(shí)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)放置直至宮頸成熟再取藥對(duì)母兒是安全的，但需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮縮過(guò)強(qiáng)和子宮過(guò)度刺激。

綜上所述，欣普貝生促宮頸成熟引產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)宮縮過(guò)頻時(shí)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)放置直至宮頸成熟才取出欣普貝生，能提高24 h內(nèi)陰道分娩比例，減少剖宮產(chǎn)，未明顯增加分娩的母嬰并發(fā)癥。由于本研究為隊(duì)列研究，可能存在偏倚，且樣本量較小，對(duì)于發(fā)病率較低的分娩并發(fā)癥的檢驗(yàn)效能低，本研究的結(jié)論有待后續(xù)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。