許曉明，李超，裘淼涵，文亮，王賀陽，李毅，程康,3

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是世界范圍內(nèi)常見的心血管急危重癥之一，發(fā)病率居高不下，致死、致殘率高[1,2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）因成功率高、不良反應少、長期主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率低，成為STEMI治療的首選方案[3,4]。冠狀動脈（冠脈）多支病變（MVD）指冠脈存在2支或以上主要血管（直徑≥2 mm）狹窄≥70%[5,6]。有研究提示約40%～65%的STEMI患者存在MVD。與單支病變相比，STEMI多支病變患者近期及遠期MACE不良事件的發(fā)生率明顯增加。盡管HORIZONSAMI[10]、PRAMI[11]、Cvlprit[12]等研究及2015年美國更新的STEMI指南[13]與2017年歐洲心臟病學會（ESC）STEMI管理指南[14]均推薦對STEMI多支病變患者，在血流動力學穩(wěn)定的情況下可考慮同臺或擇期干預非梗死相關(guān)血管（Ⅱb B，Ⅱa A）（完全血運重建），但由于上述研究均未包含中國人群數(shù)據(jù)，前述指南推薦是否可以完全適用于中國STEMI多支病變患者證據(jù)仍不充分。本研究旨在探討對比不完全血運重建及完全血運重建策略對中國STEMI多支病變患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性隊列研究，收集錄入2009年1月1日～2014年6月30日間于空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院心血管內(nèi)科監(jiān)護室住院并診斷為STEMI多支病變的患者。

1.2 納入標準及排除標準納入標準：①年齡≥18歲；②胸痛癥狀發(fā)作≤12 h；③心電圖提示2個或2個以上連續(xù)導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV或新出現(xiàn)左束支傳導阻滯；④冠脈存在2支或以上主要血管（直徑≥2 mm）明顯狹窄≥70%；⑤發(fā)病12 h以內(nèi)行急診PCI開通梗死相關(guān)血管。排除標準：①心源性休克；②冠脈造影提示左主干狹窄≥50%；③既往行冠脈旁路移植術(shù)（CABG）；④6個月內(nèi)卒中病史（包括出血性和缺血性卒中）；⑤PCI術(shù)前給予溶栓或抗凝治療；⑥嚴重多臟器功能衰竭，腎功能、肝功能衰竭，慢性阻塞性肺疾病等。經(jīng)篩選，最終納入分析326例STEMI并多支病變患者，根據(jù)其治療策略分為不完全血運重建組（195例）和完全血運重建組（131例）。

1.3 臨床資料收集記錄符合納入及排除標準患者的年齡、性別、既往病史（包括心肌梗死病史、高血壓病史、糖尿病病史和高脂血癥史）、吸煙史、入院Killip分級、血壓、血紅蛋白、估算的腎小球濾過率、左室射血分數(shù)、心肌梗死起病時間、多支病變類型、多支病變血管分布、梗死部位、梗死相關(guān)血管、每例患者植入支架個數(shù)、支架總長度、支架平均直徑等信息。

1.4 研究終點及相關(guān)定義本研究主要研究終點為首次（或二次）PCI術(shù)后36個月內(nèi)出現(xiàn)的MACE（為包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、缺血驅(qū)動血運重建、心力衰竭的復合終點）。次要研究終點為主要終點各獨立組份及全因死亡、頑固性心絞痛、全部出血事件（BARC 1～5型）等。冠狀動脈多支病變指冠狀動脈造影提示冠狀動脈存在2支或以上主要血管（直徑≥2 mm）狹窄≥70%。缺血驅(qū)動血運重建指包括因再發(fā)或持續(xù)性缺血癥狀和/或缺血影像學證據(jù)而導致的靶血管血運重建和非靶血管血運重建，血運重建方法包括PCI和CABG等。全部出血事件采用出血學術(shù)研究協(xié)會（BARC）定義，包括符合BARC 1～5型標準的任何出血事件。估算腎小球濾過率采用MDRD簡化計算公式計算：eGFR（ml/min·1.73 m2）= 175×[ Scr（μmol/L）]-1.154×年齡-0.203（女性×0.742）。

1.5 隨訪方法隨訪時間為首次或二次PCI術(shù)后1、2和3年，包括門診隨訪、電話隨訪、書信隨訪及調(diào)閱患者門診與住院資料。主要記錄患者終點事件信息。

1.6 統(tǒng)計學方法符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗，不符合正態(tài)分布者則以中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（n，%）表示，兩組比較采用Pearson χ2檢驗或者Fisher確切概率法。應用Kaplan-Meier分析比較兩組MACE發(fā)生率，以Log-rank檢驗評價其差異顯著性。本研究根據(jù)年齡、性別、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、eGFR水平、吸煙與否、梗死部位、多支病變類型、GRACE評分等，對STEMI多支病變患者進行亞組分層分析。所有假設檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0及R 3.4.3軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料不完全血運重建組與完全血運重建組的年齡、性別、既往病史、是否吸煙、入院Killip分級、血壓、入院主要實驗室檢查、左室射血分數(shù)、起病時間、GRACE評分、梗死部位以及梗死相關(guān)血管分布均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。多支病變類型中，不完全血運重建組兩支病變占該組總患者數(shù)60.5%，高于完全血運重建組的42.7%（P=0.002）。病變血管分布中，右冠狀動脈及前降支受累在兩組的分布無明顯差異，但完全血運重建組左旋支病變比例高于不完全血運重建組（81.7%vs. 69.7%，P=0.015）。此外，完全血運重建組人均植入支架個數(shù) [（3.17±1.10）個vs.（1.41±0.61）個，P＜0.001] 及人均總支架長度[（84.13±31.56）mmvs.（38.15±18.80）mm，P＜0.001）]顯著高于不完全血運重建組，但兩組支架平均直徑無明顯統(tǒng)計學差異（P=0.855）（表1～2）。

2.2 終點事件經(jīng)過3年隨訪觀察，不完全血運重建組MACE累計發(fā)生60例，占該組患者數(shù)的30.8%，完全血運重建組MACE累計發(fā)生23例，占該組患者數(shù)的17.6%，兩組比較具有顯著統(tǒng)計學差異（HR=0.51，95%CI：0.31～0.82，P=0.005）（圖1）。且從終點事件表可以看出兩組間差異主要是由于不完全血運重建組有更多的心源性死亡和心力衰竭事件而造成。次要終點事件中，完全血運重建組心源性死亡（1.5%vs. 7.7%，P=0.029）、心力衰竭（1.5%vs.7.2%，P=0.031）以及全因死亡（2.3%vs. 9.2%，P=0.022）發(fā)生率顯著低于不完全血運重建組，而兩組再發(fā)心肌梗死、缺血驅(qū)動血運重建、頑固性心絞痛以及全部出血事件（BARC 1～5）發(fā)生率則無顯著差異（P＞0.05）（表3）。

表1 不完全血運重建組與完全血運重建組患者臨床基線資料比較

表2 不完全血運重建組與完全血運重建組患者病變特征比較

圖1 不完全血運重建組與完全血運重建組MACE的Kaplan-Meier曲線

2.3 亞組分析亞組分層分析結(jié)果顯示，所有亞組MACE發(fā)生率的對比均與總研究人群一致（HR＜1.0，P＞0.05或P＜0.05）。同時，治療策略與不同層間的交互作用檢驗的P值均＞0.05，尚不能認為不完全血運重建與完全血運重建的治療策略的MACE發(fā)生率在不同亞組層間存在差異（圖2）。

3 討論

本研究為單中心回顧性隊列研究。結(jié)果顯示，對于STEMI多支病變患者，相比不完全血運重建策略，完全血運重建的策略能夠顯著降低PCI術(shù)后3年MACE發(fā)生風險。且在各亞組分層分析中，該趨勢亦持續(xù)存在。

本研究結(jié)論與PRAMI[11]、Cvlprit[12]等多中心隨機對照研究及2015年美國STEMI指南更新[13]與2017年ESC STEMI管理指南[14]對STEMI多支病變患者血運重建策略的推薦一致，證實了中國STEMI多支病變?nèi)巳盒屑痹\PCI干預梗死相關(guān)血管，同臺或擇期干預非梗死相關(guān)血管的完全血運重建策略的適用性。

需指出DANAMI-3-PRIMULTI研究[15]中完全血運重建組與不完全血運重建組缺血驅(qū)動血運重建事件發(fā)生率分別為5%與17%（P＜0.0001），而兩組全因死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生率無顯著差異，考慮其MACE發(fā)生風險的降低[HR=0.56，95%CI：（0.38～0.83），P=0.004]主要是由不完全血運重建組在首次PCI術(shù)后3年內(nèi)有更多的缺血驅(qū)動血運重建事件造成。Compare-Acute研究同樣有這樣的情況[16]，此種情況的出現(xiàn)一定程度降低了STEMI多支病變患者行完全血運重建策略的臨床獲益。本研究將冠狀動脈多支病變定義為冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在2支或2支以上主要血管（直徑≥2 mm）狹窄≥70%。而PRAMI、DANAMI-3-PRIMULTI和Compare-Acute等研究將冠狀動脈多支病變血管狹窄程度界值定義為50%。如此，本研究不完全血運重建組中未干預的、狹窄程度≥70%的病變，未來可能有更高的缺血事件發(fā)生風險。本研究結(jié)果盡管提示兩組不完全血運重建組缺血驅(qū)動血運重建事件發(fā)生率略高于完全血運重建組，但兩者并無統(tǒng)計學差異。同時，不完全血運重建組心源性死亡和心力衰竭事件發(fā)生率顯著高于完全血運重建組，提示完全血運重建組患者臨床獲益可能由更少的心源性死亡和心力衰竭驅(qū)動而非缺血驅(qū)動血運重建。因此，更加確證中國STEMI多支病變?nèi)巳盒型耆\重建的臨床獲益。

表3 不完全血運重建組與完全血運重建組3年臨床結(jié)局的比較

圖2 完全血運重建與不完全血運重建3年MACE亞組分析

Sorajja等[17]的研究提示急性心肌梗死并三支病變患者PCI術(shù)后1年死亡率及MACE（包括死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中、靶血管血運重建）發(fā)生率顯著高于單支或兩支病變，三支病變是PCI術(shù)后1年死亡及MACE的強預測因子。本研究基線資料中完全血運重建組患者三支病變比例顯著高于不完全血運重建組（57.3%vs. 39.5%，P=0.002），而對該組患者采用完全血運重建的策略3年MACE發(fā)生風險更低，進一步說明完全血運重建策略在我國STEMI多支病變患者中的臨床獲益。

既往有研究提示STEMI所致的部分心肌休眠/頓抑可促進心力衰竭的發(fā)生[18]，而本研究提示完全血運重建的策略可使STEMI多支病變患者心力衰竭的發(fā)生風險降低約80%。推測可能原因為完全血運重建的策略（同臺或擇期對非梗死相關(guān)血管進行血運重建）可最大限度減少休眠/頓抑心肌的數(shù)量，同時改善心肌梗死“分水嶺”區(qū)域心肌血供，減少STEMI后心力衰竭的發(fā)生，改善患者臨床結(jié)局[19]。

本研究為單中心回顧性研究，選擇偏倚及信息偏倚難以避免。為減少偏倚，在本研究評價終點事件過程中，要求在缺血驅(qū)動血運重建發(fā)生前必須有明確相關(guān)病史資料，如急性冠脈綜合征發(fā)作的癥狀及體征或影像學檢查發(fā)現(xiàn)有明確缺血證據(jù)，心力衰竭事件則需存在心衰住院史或影像學證據(jù)。針對部分基線資料有不同程度缺失，為最大限度保留原始數(shù)據(jù)的精度，并且使研究不偏離“真實世界”的屬性，在進行數(shù)據(jù)分析之前，剔除了缺失較多的變量，且未對保留的含缺失值的變量進行填補。

盡管如此，本研究未能有效記錄患者PCI術(shù)中數(shù)據(jù)、出院及院外用藥情況等。隨訪過程中，部分患者不能準確提供終點事件相關(guān)信息，這些問題的存在一定程度上會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。此外，2017年ESC STEMI管理指南建議對延遲就診的STEMI患者（胸痛癥狀發(fā)作后12～48 h），可考慮常規(guī)行直接PCI（Ⅱa B）。而本研究僅納入了起病12 h內(nèi)行首次PCI的STEMI多支病變患者，致使納入分析的患者數(shù)量（總體樣本量）減少。最后，本研究中完全血運重建策略實際包括了三種，即急診PCI干預梗死相關(guān)血管后同臺干預非梗死相關(guān)血管組（MV-PCI）、7 d內(nèi)擇期干預非梗死相關(guān)血管組（7 d staged-PCI）及8～60 d間擇期干預非梗死相關(guān)血管組（60 d staged-PCI），但本研究并未明確主要研究獲益具體由哪種治療策略所驅(qū)動。

在本單中心回顧性研究中，相比不完全血運重建策略，采用完全性血運重建策略可顯著降低中國STEMI多支病變患者MACE發(fā)生風險。因此，對STEMI多支病變患者，可積極行急診PCI干預梗死相關(guān)血管后同臺或擇期干預非梗死相關(guān)血管的完全血運重建策略，以最大限度改善患者預后，但該結(jié)果仍需國內(nèi)多中心、大樣本的隨機對照研究進一步證實。