谷鴻秋

在臨床研究統(tǒng)計(jì)分析思路與統(tǒng)計(jì)圖表系列的前四篇文章中[1-4]，從總論到各論，從基線信息到敏感性分析，我們給臨床研究統(tǒng)計(jì)分析構(gòu)建了一條完整的方法學(xué)邏輯鏈條。但實(shí)際臨床研究中，研究者常碰到另一類問(wèn)題：如影響卒中復(fù)發(fā)的影響因素有哪些？影響靜脈溶栓患者的預(yù)后因素有哪些？此即危險(xiǎn)因素分析的范疇。危險(xiǎn)因素分析鮮有文獻(xiàn)專門(mén)論述，但確實(shí)是臨床研究中易忽略的重要內(nèi)容。本文將結(jié)合研究實(shí)例闡述臨床研究中危險(xiǎn)因素分析所涉及的統(tǒng)計(jì)思路和統(tǒng)計(jì)圖表。

1 危險(xiǎn)因素的概念與分類

危險(xiǎn)因素（risk factor）這一概念此前學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為來(lái)自著名的福明翰心臟研究（Framingham Heart Study）1961年的一篇研究報(bào)道[5]，而據(jù)Jones等考證表明[6]：早在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，“危險(xiǎn)因素”就見(jiàn)諸于保險(xiǎn)、金融、農(nóng)業(yè)以及制造業(yè)。20世紀(jì)50年代，“危險(xiǎn)因素”開(kāi)始再現(xiàn)于精神病學(xué)、外科學(xué)、心臟病學(xué)及流行病學(xué)領(lǐng)域。1961年福明翰心臟研究論文發(fā)表后，“危險(xiǎn)因素”這一術(shù)語(yǔ)并未立即流行起來(lái)，直到20世紀(jì)70年代中期，危險(xiǎn)因素才廣為人知。

關(guān)于危險(xiǎn)因素，不同學(xué)者有不同的定義，但其要義均相同：增加某疾病、傷害或者不良結(jié)局發(fā)生概率的因素[7,8]。危險(xiǎn)因素的概念順應(yīng)了病因?qū)W認(rèn)知的不斷發(fā)展。按危險(xiǎn)因素的觀念來(lái)看，若某因素F是某疾病D的病因，則有F并不意味著必有疾病D，只是發(fā)生疾病D的可能性更高。不過(guò)，危險(xiǎn)因素并不等同于病因（cause），也無(wú)法揭示疾病的機(jī)理，一些危險(xiǎn)因素和疾病只是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。

危險(xiǎn)因素涉及的內(nèi)容廣泛，通?？煞譃榛?、環(huán)境（水、空氣及人際關(guān)系等）、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（性別、年齡等）、生理（血壓、血脂、血糖等）以及行為（吸煙、飲酒等）五個(gè)方面。一些危險(xiǎn)因素可以改變，如環(huán)境狀況、生理指標(biāo)以及行為，稱之為可變危險(xiǎn)因素（modifiable risk factors）；而另一些危險(xiǎn)因素，如基因、性別等，不可改變，為不可變危險(xiǎn)因素（nonmodifiable risk factors）。可變危險(xiǎn)因素是特別值得關(guān)注的因素。和不可變危險(xiǎn)因素不同，若可變危險(xiǎn)因素通過(guò)健康教育和行為干預(yù)得以改變，則有可能降低疾病、傷殘及不良結(jié)局的發(fā)生概率。因此，可變危險(xiǎn)因素就有重要的公共衛(wèi)生意義。此外，當(dāng)終點(diǎn)為不良結(jié)局時(shí)，也有文獻(xiàn)將OR/RR/HR值小于1的因素稱為“保護(hù)因素”。廣義的危險(xiǎn)因素是包含“保護(hù)因素”的。

2 危險(xiǎn)因素分析的展現(xiàn)形式與案例分析

危險(xiǎn)因素分析的結(jié)果展示，不同的文獻(xiàn)中有不同的形式，例如，同樣是關(guān)注抗凝藥物的使用，研究者們采用了各種不同的表格展示結(jié)果，圖1[9-12]。筆者結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)其最完備通用形式，表1。此表不僅展示了危險(xiǎn)因素的效應(yīng)值及其95%CI，也包含了基本的描述性統(tǒng)計(jì)信息。危險(xiǎn)因素從統(tǒng)計(jì)特性上分連續(xù)變量和分類變量。危險(xiǎn)因素為連續(xù)變量時(shí)，除了計(jì)算其每增加一個(gè)單位的效應(yīng)值外，研究者通常會(huì)自己指定自變量的變化單位，如每增加5歲、每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差等[10]。危險(xiǎn)因素為分類變量時(shí)，如果能增加分類變量各類分層的人數(shù)，事件數(shù)及相應(yīng)的比例，則可提供更直觀的信息[11]。危險(xiǎn)因素分析中，最常見(jiàn)的結(jié)局變量為二分類變量或者生存數(shù)據(jù)。因此，常用的效應(yīng)指標(biāo)為比值比（OR）或者風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）雖是隊(duì)列研究中最適宜的效應(yīng)刻畫(huà)指標(biāo)，但其統(tǒng)計(jì)特性不如OR，譬如計(jì)算校正的RR就不如校正的OR直觀方便，因此RR在危險(xiǎn)因素分析中使用較少，尤其是觀察性研究中。危險(xiǎn)因素分析的結(jié)局變量為連續(xù)變量時(shí)，效應(yīng)指標(biāo)可采用回歸系數(shù)及其95%CI，但此情形少見(jiàn)。

除了統(tǒng)計(jì)表格，森林圖也是危險(xiǎn)因素分析常見(jiàn)的一種展現(xiàn)形式，如一項(xiàng)探討早發(fā)性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素研究便將效應(yīng)指標(biāo)及其95%CI繪制成森林圖，使得結(jié)果更為直觀形象[13]，具體見(jiàn)圖2。筆者推薦完備通用的危險(xiǎn)因素森林圖，應(yīng)如圖3所示。此圖展示了精確的效應(yīng)數(shù)值，也包含了基本的統(tǒng)計(jì)描述信息。

圖1 危險(xiǎn)因素分析的統(tǒng)計(jì)表格實(shí)例

圖2 危險(xiǎn)因素分析的森林圖實(shí)例

圖3 危險(xiǎn)因素分析的森林圖推薦形式

3 危險(xiǎn)因素分析的統(tǒng)計(jì)方法與實(shí)現(xiàn)工具

危險(xiǎn)因素分析的統(tǒng)計(jì)方法與實(shí)現(xiàn)工具與此前所述的效應(yīng)估計(jì)方法基本相同[3]。線性回歸、Logistic回歸及Cox比列風(fēng)險(xiǎn)回歸是三種最為常用的危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)方法，研究者可依據(jù)不同的終點(diǎn)指標(biāo)類型選擇適宜的回歸模型。不過(guò)需留意一點(diǎn)，危險(xiǎn)因素分析與效應(yīng)估計(jì)的出發(fā)點(diǎn)不同：危險(xiǎn)因素分析是從眾多潛在的因素中尋找、識(shí)別高危因素，從而為健康教育與行為干預(yù)提供依據(jù)；而效應(yīng)估計(jì)則是關(guān)注某特定因素的效應(yīng)，需要控制其它混雜因素，以便獲得更加準(zhǔn)確的效應(yīng)估計(jì)。此間的差異在其結(jié)果的展現(xiàn)表格中也得以體現(xiàn)。危險(xiǎn)因素分析表格中常常僅列出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，而效應(yīng)估計(jì)表格通常僅列出關(guān)所注因素的效應(yīng)估計(jì)，校正的混雜因素在表格下方的注解中說(shuō)明即可。

Logistic回歸中通過(guò)SAS的PROC LOGISTIC的PLOTS=（ODDSRATIO）選項(xiàng)可直接生成危險(xiǎn)因素分析的森林圖。不過(guò)繪制危險(xiǎn)因素分析森林圖的通用思路是：先通過(guò)模型擬合獲得效應(yīng)值及其95%CI，然后利用獲得的數(shù)據(jù)繪制森林圖。SAS軟件可通過(guò)PROC SGPLOT過(guò)程的DOT語(yǔ)句繪制帶置信區(qū)間的點(diǎn)圖實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)PROC SGPLOT過(guò)程的HIGHLOW語(yǔ)句配合SCATTER語(yǔ)句實(shí)現(xiàn)。若是帶文字的森林圖，則需PROC SGPLOT過(guò)程的YAXISTABLE、HIGHLOW及SCATTER等多個(gè)語(yǔ)句配合實(shí)現(xiàn)，或利用更靈活的SAS繪圖模板語(yǔ)言（Graph Template Language，GTL）[14]。R軟件則可通過(guò)forestplot軟件包輕松實(shí)現(xiàn)各種復(fù)雜森林圖的繪制[15]，各位讀者可依據(jù)喜好和熟悉度自行選擇。

表1 危險(xiǎn)因素分析的統(tǒng)計(jì)表格推薦形式