毛慶，梁秀琳，周學(xué)中，陳勇峻

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前臨床廣泛用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的有效手段之一，其對(duì)狹窄的冠狀動(dòng)脈（冠脈）具有一定擴(kuò)張作用，同時(shí)有利于缺血心肌區(qū)血流灌注的恢復(fù)[1]。然而，PCI術(shù)后患者存在支架內(nèi)再狹窄，從而可能引發(fā)心絞痛以及急性心肌梗死等一系列心血管不良事件，進(jìn)一步對(duì)患者的生命健康安全造成嚴(yán)重影響。早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要，有利于干預(yù)方案的制定及病情轉(zhuǎn)歸[2]。有報(bào)道指出，支架局部?jī)?nèi)皮化過(guò)程障礙是導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成以及再狹窄的重要環(huán)節(jié)，炎癥反應(yīng)異常激活以及血管新生受抑制在內(nèi)皮化過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[3]。而谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）是炎癥反應(yīng)的調(diào)控因子，其中GGT主要是通過(guò)介導(dǎo)提捏谷胱甘肽的分解代謝，從而將正3價(jià)鐵還原為正2價(jià)鐵，在此過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致大量的氧自由基，從而增加了氧化產(chǎn)物ox-LDL的生成，并激活了炎癥反應(yīng)。因此，其可能在急性冠脈綜合征患者的病情發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。本研究通過(guò)研究血清GGT水平與支架內(nèi)再狹窄患者炎癥反應(yīng)及血管新生的關(guān)系，目的在于明確血清GGT與支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系，從而為臨床治療提供指導(dǎo)作用，現(xiàn)作以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月～2017年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受PCI的急性冠脈綜合征患者131例為研究對(duì)象。其中男性77例，女性54例，年齡33～72歲，平均年齡（52.3±10.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)脈造影確診為急性冠脈綜合征，且符合《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》[4]；②均接受PCI治療；③所有PCI均由同一組醫(yī)生完成；④年齡＞18歲；⑤臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前接受過(guò)溶栓治療者；②既往有PCI治療史或心肌梗死病史者；③臨床病歷資料缺失者。所有患者均簽署了知情同意書(shū)，我院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)。

1.2 研究方法①所有患者入院后均由我院同一名醫(yī)生對(duì)其基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、記錄，主要內(nèi)容包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）史、左室射血分?jǐn)?shù)以及＞2支病變等情況。②對(duì)所有患者均進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，隨訪方式為電話隨訪或門診隨訪，定期每30 d進(jìn)行1次，根據(jù)隨訪結(jié)果將其分為再狹窄組12例與無(wú)狹窄組119例。支架內(nèi)再狹窄判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：支架內(nèi)或支架邊緣5 mm范圍內(nèi)血管管腔狹窄程度＞50%。

1.3 觀察指標(biāo)分別采集所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，放置于室溫條件下20～30 min，待其自然凝血，隨后采用離心機(jī)以3000 r/min離心10 min，取上層血清保存于-80℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月的GGT、各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平以及血管新生相關(guān)指標(biāo)水平。其中炎癥指標(biāo)主要包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8以及IL-18，血管新生相關(guān)指標(biāo)主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生成素1（Ang-1）、Ang-2，上述試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司。具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行檢測(cè)分析，計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，血清GGT與炎癥因子、血管新生指標(biāo)的關(guān)系予以Pearson相關(guān)性分析，以相關(guān)系數(shù)r表示相關(guān)性的程度，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比再狹窄組＞2支病變發(fā)生率66.67%（8/12）高于無(wú)再狹窄組5.88%（7/119）（P＜0.05）；再狹窄組與無(wú)再狹窄組在年齡、性別、患有高血壓、高血脂、糖尿病及既往有CABG、β受體阻滯劑史等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組血清GGT以及各項(xiàng)炎癥因子水平對(duì)比兩組術(shù)前的血清GGT、炎癥因子水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后兩組的血清GGT、CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8及IL-18水平均明顯高于術(shù)前，且再狹窄組又高于無(wú)再狹窄組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05，表2）。

2.3 兩組各項(xiàng)血管新生相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比兩組術(shù)前的各項(xiàng)血管新生相關(guān)指標(biāo)水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后兩組的VEGF、Ang-1以及Ang-2水平均分別明顯低于術(shù)前，且再狹窄組又明顯低于無(wú)再狹窄組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05，表3）。

2.4 血清GGT與炎癥因子、血管新生指標(biāo)的相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得，血清GGT與各項(xiàng)炎癥因子均呈正相關(guān)，與血管新生指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05，表4）。

3 討論

支架內(nèi)再狹窄的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖及遷移所引發(fā)[5,6]。另有研究報(bào)道顯示，炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增生以及細(xì)胞外基質(zhì)作用等均可能在支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[7,8]。有研究報(bào)道顯示，支架局部?jī)?nèi)皮化程度較低易導(dǎo)致基底膜持續(xù)暴露、血栓形成，進(jìn)一步導(dǎo)致再狹窄。且越來(lái)越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)的異常激活以及血管新生過(guò)程受阻均與支架局部?jī)?nèi)皮化過(guò)程存在密切相關(guān)[9,10]。炎癥反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)血管新生分子的生成產(chǎn)生影響，同時(shí)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞于局部的增殖以及遷移產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步抑制了支架局部?jī)?nèi)皮化過(guò)程。而GGT在機(jī)體內(nèi)谷胱甘肽的分解代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，且其水解產(chǎn)物是半胱氨酰-甘氨酸，可在Fe3+還原至Fe2+過(guò)程中分泌大量氧自由基，從而激活炎癥反應(yīng)[11,12]。

表1 兩組基線資料對(duì)比（n，%）

表2 手術(shù)前后兩組血清GGT及各項(xiàng)炎癥因子水平對(duì)比（x±s）

表3 兩組各項(xiàng)血管新生相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比（x±s）

表4 血清GGT與炎癥因子、血管新生指標(biāo)的相關(guān)性分析

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后兩組的血清GGT水平均分別明顯高于術(shù)前，且再狹窄組又高于無(wú)再狹窄組，這與衛(wèi)嬌娜等的研究報(bào)道相一致[13,14]，提示了隨著血清GGT水平的升高，患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加?？赡芘c可能與GGT可通過(guò)調(diào)節(jié)支架局部血管新生及炎癥反應(yīng)，從而影響PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，而這亦是GGT的主要分子途徑。此外，術(shù)后兩組的血清CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8以及IL-18水平均明顯高于術(shù)前，且再狹窄組又高于無(wú)再狹窄組，這提示了炎癥反應(yīng)可能在支架內(nèi)狹窄的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。其中主要原因在于：炎癥反應(yīng)貫穿了內(nèi)皮損傷、資質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成、血栓形成等一系列動(dòng)脈粥樣硬化病理環(huán)節(jié)，而患者在接受PCI治療后，支架局部的內(nèi)皮損傷會(huì)刺激炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成，引發(fā)支架內(nèi)再狹窄，同時(shí)有效促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，加劇支架內(nèi)再狹窄。而CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8以及IL-18可有效促進(jìn)炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，同時(shí)誘導(dǎo)一系列炎癥細(xì)胞于支架內(nèi)聚集，刺激多種炎癥介質(zhì)于支架局部分泌[15,16]。另外，VEGF、Ang-1以及Ang-2參與了內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及血管新生的過(guò)程。而本研究結(jié)果顯示：術(shù)后兩組的VEGF、Ang-1以及Ang-2水平均分別明顯低于術(shù)前，且再狹窄組又明顯低于無(wú)再狹窄組，這提示了血管新生受阻可能在支架內(nèi)再狹窄發(fā)生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。分析原因，可能與PCI術(shù)后血管新生受阻會(huì)對(duì)支架局部的內(nèi)皮化過(guò)程產(chǎn)生一定程度的影響，進(jìn)一步增加了支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：血清GGT與各項(xiàng)炎癥因子均呈正相關(guān)，與血管新生指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)。其中主要原因可能是GGT可抑制血管新生過(guò)程，同時(shí)，GGT可通過(guò)促進(jìn)同型半胱氨酸的生成激活炎癥反應(yīng)[17,18]。然而，本研究尚且存在樣本量不足的缺陷，從而可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生一定程度的偏倚。因此，在今后的研究中應(yīng)盡量增大樣本量，以獲取更為準(zhǔn)確、可靠的數(shù)據(jù)。

綜上所述，血清GGT水平升高可預(yù)測(cè)PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，且激活炎癥反應(yīng)、抑制血管新生，可能是參與支架內(nèi)再狹窄的重要機(jī)制。