于霞，袁越，孫成磊，劉新靈，程國良，徐健，徐愛峰

兒童心力衰竭指在適當(dāng)?shù)男穆氏滦呐K不能向體循環(huán)或肺循環(huán)提供足夠的血流，或者不能以適當(dāng)?shù)某溆瘔航蛹{靜脈回流，并對(duì)心臟本身、循環(huán)系統(tǒng)造成不利影響。兒童急性失代償性心力衰竭以限制入量、利尿、正性肌力及擴(kuò)張血管為主要治療原則。2013年，加拿大心血管會(huì)發(fā)表的兒童心力衰竭診療指南[1]中肯定了正性肌力藥物在兒童急性心力衰竭治療中的應(yīng)用，推薦藥物包括米力農(nóng)、多巴酚丁胺和小劑量腎上腺素。但考慮到長期使用正性肌力藥物可帶來的心肌不良反應(yīng)，大大限制了這些藥物的使用。

米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制藥（PDEI），通過選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ，心肌中降解cAMP為AMP的主要亞型）而明顯增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，后者在心肌細(xì)胞內(nèi)通過激活蛋白激酶A（PKA）使Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增加心肌收縮性，發(fā)揮正性肌力作用。同時(shí)，cAMP可以擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，尤其是對(duì)靜脈和肺血管床擴(kuò)張作用明顯，使心臟負(fù)荷減低，降低心肌耗氧量，故其具有強(qiáng)心、擴(kuò)血管的作用。目前靜脈輸注米力農(nóng)已常規(guī)應(yīng)用于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓、心臟手術(shù)術(shù)后低心排量綜合征等的治療，并可作為充血性心力衰竭患者短期靜脈給藥的首選正性肌力藥，明顯改善心臟收縮和舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力。近年來，多項(xiàng)臨床研究[2-4]顯示米力農(nóng)霧化吸入治療效果優(yōu)于靜脈輸注效果。本研究通過米力農(nóng)霧化吸入治療心力衰竭患兒50例，觀察霧化吸入米力農(nóng)對(duì)患兒心功能影響及臨床療效。

1 資料和方法

1.1 臨床資料選擇2015年6月～2017年6月于北京兒童醫(yī)院心內(nèi)科就診的心力衰竭患兒50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合兒科心力衰竭病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)小于60%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者患有腫瘤性疾??；②患者一般臨床資料不完整。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的男患兒22例，女患兒28例，年齡2個(gè)月～14歲。治療前心功能（NYHA 標(biāo)準(zhǔn)）Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)14例。

1.2 治療方法對(duì)心力衰竭患兒給予常規(guī)抗心力衰竭治療—吸氧、抗炎、地高辛、利尿劑、基礎(chǔ)疾病治療的基礎(chǔ)上使用米力農(nóng)霧化吸入。米力農(nóng)（魯南力康，魯南貝特制藥有限公司）按1 mg加入生理鹽水1 ml霧化吸入，即0.5 mg/ml[5]，每次間隔1 h，霧化5 次/d，共霧化吸入7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定米力農(nóng)霧化吸入治療前后分別記錄患兒血壓、心率、呼吸、腦鈉肽（BNP）、心功能分級(jí)、心電圖、超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末徑（LVDD）、左室短軸收縮率（LVSF）]。觀察患兒有無不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床心功能用美國紐約心臟學(xué)會(huì)2005年提出的NYHA標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)法。顯效：心功能提高2級(jí)以上；有效：心功能提高1級(jí)；無效：心功能無改善或惡化，病情加重；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 米力農(nóng)霧化吸入治療前后患兒心率、血壓、呼吸及BNP變化情況與米力農(nóng)霧化吸入前相比，霧化吸入后患兒心率、血壓變化不大，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而呼吸及BNP與霧化前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 米力農(nóng)霧化吸入前后超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)對(duì)比與米力農(nóng)霧化吸入前相比，霧化吸入后左室射血分?jǐn)?shù)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），左室舒張末徑及左室短軸縮短率對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 米力農(nóng)霧化吸入治療后臨床療效觀察結(jié)果顯示，米力農(nóng)霧化吸入治療顯效率為48.0%（24/50），有效率為42.0%（21/50），無效率為10%（5/10），總有效率為90.0%（45/50）。

2.4 米力農(nóng)霧化治療的不良反應(yīng)本次研究中，2例患兒出現(xiàn)房性早搏，3例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速，無其他惡性心律失常產(chǎn)生，血壓和心率變化不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前，臨床上對(duì)于心力衰竭的主要治療策略即在減輕心臟負(fù)荷的基礎(chǔ)上，給予正性肌力藥物，增加心臟泵血，改善全身血液循環(huán)。用于治療兒童心力衰竭的正性肌力藥物主要包括洋地黃、多巴胺等傳統(tǒng)藥物，但此類藥物對(duì)兒童具有毒性大、易耐藥及正性肌力作用有限等缺點(diǎn)，不是治療兒童心力衰竭的最佳選擇。米力農(nóng)為磷酸二酯酶抑制劑，能選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，使肌膜慢鈣通道磷酸化，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子大量釋放至胞漿，通過興奮收縮耦聯(lián)提高心肌收縮力；同時(shí)，胞內(nèi)cAMP含量增加，激活肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶，肌漿網(wǎng)攝取和釋放鈣離子功能增加，改善心肌舒張功能。而血管平滑肌細(xì)和支氣管平滑肌內(nèi)cAMP含量增高, 激活膜上Na+-K+-ATP酶，使肌漿網(wǎng)鈣離子濃度減少，抑制收縮耦聯(lián)機(jī)制，血管平滑肌舒張，起到擴(kuò)張血管的作用，降低心臟負(fù)荷，但對(duì)心率無明顯影響，不增加心肌耗氧量[6-9]。米力農(nóng)在改善心臟收縮和（或）舒張功能、擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管的同時(shí)，可以高選擇性地引起肺血管平滑肌松弛和血管擴(kuò)張，有效降低肺血管床壓力，減輕右心負(fù)荷，改善右心功能，故在治療肺動(dòng)脈高壓合并心力衰竭上療效值得肯定，對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的短期療效較好[10,11]。

臨床上，應(yīng)用米力農(nóng)主要有靜脈輸注與霧化吸入兩種方式。靜脈輸注米力農(nóng)在擴(kuò)張肺血管的同時(shí)也會(huì)引起全身血管擴(kuò)張，造成外周阻力下降，不利于右心灌注。有研究顯示，靜脈應(yīng)用米力農(nóng)，特別是應(yīng)用負(fù)荷劑量者，有發(fā)生低血壓、竇性心動(dòng)過速、室性早搏、心房顫動(dòng)及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。霧化吸入相較靜脈輸注有以下優(yōu)點(diǎn)：①霧化吸入米力農(nóng)在肺組織中的藥物濃度高，可選擇性擴(kuò)張肺血管，減輕右心室負(fù)荷，對(duì)體循環(huán)作用弱或基本無作用，有利于改善心功能[13]；②有臨床研究表明霧化吸入米力農(nóng)，能夠增加PaO2、SaO2，改善肺通氣狀況、減輕肺水腫、改善血管內(nèi)皮功能[14,15]；③靜脈輸注時(shí)間長，年齡小的患兒依從性差，而霧化吸入患兒更易接受；④米力農(nóng)相較于NO霧化不需特殊裝置，無潛在NO中毒風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)格便宜，適于臨床廣泛推廣[16]。

表1 米力農(nóng)霧化前后心率、呼吸、血壓、BNP水平變化

表2 米力農(nóng)霧化前后超聲心動(dòng)圖心功能指標(biāo)變化

LVEF是指每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，是評(píng)價(jià)心功能的重要指標(biāo)，也是心力衰竭分級(jí)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，與患者預(yù)后和治療反應(yīng)相關(guān)[17]。本組研究結(jié)果顯示，霧化吸入米力農(nóng)7 d后患者LVEF增加，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BNP主要來源于心室，其含量與心室的壓力、呼吸困難的程度及激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的狀態(tài)相關(guān)，心室體積和壓力升高可致血漿中BNP水平升高，且升高程度與心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷成正比，故可反映左心室功能變化和心衰程度，具有較高敏感性和特異性[17]。本組研究結(jié)果顯示，霧化吸入米力農(nóng)7 d后患者BNP水平下降，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組患兒治療總有效率均達(dá)90.0%，提示短期霧化吸入米力農(nóng)具有改善心功能效果。所有患兒心率、血壓治療后無明顯改變，沒有惡性心律失常發(fā)生，無患兒死亡，提示上述米力農(nóng)霧化劑量安全有效，不良反應(yīng)少，這與國內(nèi)已有的多項(xiàng)研究結(jié)果一致[18-20]。但Hentschel等[21]文章中指出米力農(nóng)為劑量依賴性藥物，長期應(yīng)用有潛在藥物戒斷反應(yīng)產(chǎn)生，能否長期霧化吸入使用尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上短期霧化吸入米力農(nóng)能夠改善患兒心功能，對(duì)體循環(huán)不良影響小，在兒童心力衰竭的治療上是一種安全有效、依從性高、可推廣的方法。