黃芩，馬麗霞，劉莎，初麗敏，王曉靜，曹利，魏樹林

單純性收縮期高血壓（ISH）是指收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）而舒張壓 （DBP）正常的一種高血壓類型，多見于65歲以上老年人群[1]，尤其是近幾年隨著我國老齡化進(jìn)程的加快，ISH的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響老年患者的身心健康和生活質(zhì)量。而且，隨著年齡的增長，腦白質(zhì)損傷（WML）和認(rèn)知功能的退化也隨之出現(xiàn)[2]。大量研究證實(shí)，高血壓屬于WML和認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。微血管病變是WML發(fā)病的病理基礎(chǔ)，長期慢性高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)小動(dòng)脈管壁增厚，發(fā)生局部組織缺血性病變；同時(shí)腦血管通透性升高，腦白質(zhì)區(qū)血管對(duì)血壓波動(dòng)的耐受力下降，易促使?jié)B出增加和炎性反應(yīng)的發(fā)生[4]。而且大部分研究認(rèn)為WML的進(jìn)展與SBP升高以及異常波動(dòng)都具有明顯相關(guān)性，但是與DBP的關(guān)系并不顯著[5]。因此合理控制ISH患者的收縮壓對(duì)于降低WML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。目前臨床上關(guān)于老年ISH患者最佳降壓目標(biāo)值一直存有爭議，《中國高血壓防治指南（2010版）》對(duì)于65歲以上高血壓患者血壓應(yīng)該控制在＜150/90 mmHg，若能耐受，建議降至140/90 mmHg以下；對(duì)于80歲以上高齡患者，建議血壓控制在＜150/90 mmHg[6]。而《美國成人高血壓指南（2014版）》中建議≥60歲高血壓患者建議血壓控制在150/90 mmHg以下[7]。本研究旨在探討降壓治療對(duì)ISH老年患者腦白質(zhì)和認(rèn)知功能的影響，及在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討最佳降壓目標(biāo)值，從而為臨床治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象研究隨機(jī)選取2014年1月～2014年12月于石家莊市第三醫(yī)院老年病科及健康體檢中心的老年高血壓患者457例，所有患者確診為單純性收縮期高血壓，其中男性患者263例，女性患者194例，年齡為65～79歲，平均年齡為（69.48±4.79）歲，病程持續(xù)1～15年，平均病程為（5.73±3.24）年。本項(xiàng)研究已獲得本地倫理委員會(huì)支持。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡≥65歲；②所有患者符合中國高血壓防治指南修訂委員會(huì)制定的《中國高血壓防治指南（2010版）》關(guān)于ISH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：SBP持續(xù)或三次以上非同日坐位≥140 mmHg，DBP≤90 mmHg；③由患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)患者；②繼發(fā)性高血壓者；③腦卒中者；④合并帕金森綜合征、阿爾茲海默病、雙向障礙以及其他精神疾病者；⑤合并其他免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤者；⑥受試中途擅自或自愿退出者；⑦依從性差者等。

1.4 研究方法

1.4.1 一般臨床資料收集患者基線臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、疾病史、受教育程度、居住地、降壓藥服用情況等。降壓藥藥物包括：利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）等。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查禁食6～8 h后，次日清晨采集患者空腹靜脈血3～5 ml，置于EDTA抗凝管中，采用Beckman AU480全自動(dòng)生化分析儀（美國Beckman coulter）檢測患者空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.4.3 認(rèn)知功能檢查采用簡易智力狀況檢查量表（MMSE）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，包括定向力、記憶力、注意力、計(jì)算能力和語言表達(dá)能力五項(xiàng)。認(rèn)知功能障礙（CD）判斷標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分，小學(xué)程度≤20分，初中及以上≤24分；術(shù)后某一項(xiàng)評(píng)分較術(shù)前下降≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即判斷為惡化；若出現(xiàn)≥2個(gè)項(xiàng)目以上惡化則判斷為CD。

1.4.4 腦部磁共振成像（MRI）采用Discovery MR750 3.0T磁共振成像系統(tǒng)（美國GE）進(jìn)行顱腦掃描。顱腦總體積（TIV）為腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)和腦脊液的總和。腦白質(zhì)高信號(hào)體積（WMH）比=WMH/TIV×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本資料采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間的數(shù)據(jù)比較；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。為了探討最佳降壓目標(biāo)值和降壓幅度，將SBP和血壓下降幅度分別進(jìn)行分層，采用局部加權(quán)回歸散點(diǎn)平滑法（LOWESS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料本項(xiàng)研究共納入498例受試者，隨訪3年中死亡29例，腦卒中7例，出現(xiàn)意外5例（交通事故、精神失常、煤氣中毒等），最終457例患者完成研究。對(duì)比患者基線資料和隨訪3年后的臨床特征資料，結(jié)果顯示，飲酒和吸煙的患者人數(shù)明顯減少，SBP、DBP、FPG、MMSE較治療前明顯降低，而WMH和WMH/TIV較基線值明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 SBP下降幅度與腦白質(zhì)和認(rèn)知功能的關(guān)系與SBP下降幅度＜10 mmHg組相比，SBP下降11～20 mmHg組、21～30 mmHg組、31～40 mmHg組患者M(jìn)MSE變化率更低，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），SBP下降21～30 mmHg組和31～40 mmHg組患者WMH變化率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SBP下降11～20 mmHg組患者、21～30 mmHg組患者、31～40 mmHg組患者、41～50 mmHg組患者WMH/TIV變化率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示隨著SBP降壓幅度增加，MMSE變化率呈倒U型，而WMH變化率和WMH/TIV變化率呈U型，提示降壓幅度在21～40 mmHg時(shí)，對(duì)患者腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能有良好的影響（表2，圖1）。

2.3 SBP值與腦白質(zhì)和神經(jīng)功能的關(guān)系與SBP＜130 mmHg組相比，SBP 130～140 mmHg組患者、141～150 mmHg組患者、151～160 mmHg組患者M(jìn)MSE變化率更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SBP 141～150 mmHg組和151～160 mmHg組患者WMH變化率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SBP 151～160 mmHg組患者WMH/TIV變化率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示隨著SBP值升高增加，MMSE變化率呈倒U型，而WMH變化率和WMH/TIV變化率呈U型，提示SBP值控制在141～150 mmHg時(shí)，對(duì)患者腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能改善影響良好（表3，圖2）。

表1 受試者基線資料以及隨訪3年后資料比較

3 討論

有研究認(rèn)為，年齡與高血壓密切相關(guān)，≥65歲以上老年人群由于頸動(dòng)脈壁增厚，大量脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性降低，是引發(fā)高血壓的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8]。進(jìn)入本世紀(jì)以來，我國逐漸邁入老齡化社會(huì)，越來越多的老年人出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙，多項(xiàng)研究證實(shí)，高血壓尤其是收縮壓異常升高或波動(dòng)是WHL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[9]。因此從影響腦白質(zhì)變化和認(rèn)知功能的角度考慮，討論老年單純性收縮期血壓的最佳目標(biāo)值是本項(xiàng)研究的重要目的[7]。

表2 不用SBP下降幅度患者M(jìn)MSE、WMH和WMH/TIV的差異比較

圖1 3年隨訪期間SBP下降幅度與MMSE變化率、WMH變化率和WMH/TIV變化率相關(guān)性LOWESS散點(diǎn)圖

表3 不同SBP患者M(jìn)MSE、WMH和WMH/TIV的差異比較

圖2 3年隨訪期間SBP值與MMSE變化率、WMH變化率和WMH/TIV變化率相關(guān)性LOWESS散點(diǎn)圖

腦白質(zhì)損傷是指大腦半球深部側(cè)腦室周圍的白質(zhì)出現(xiàn)斑點(diǎn)狀或斑片狀低密度脫髓鞘病變，T2和Flair上腦室周圍呈MRI高信號(hào)[10]。目前，醫(yī)學(xué)界關(guān)于WHL與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性一直存有爭議，但是隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，無癥狀WHL患者診斷率越來越高，且與年齡密切相關(guān)，是引發(fā)POCD、腦血管疾病、精神疾病等的重要危險(xiǎn)因素[11]。老年人群由于腦內(nèi)髓鞘堿性蛋白和卵磷脂減少，導(dǎo)致白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維脫髓鞘[12]。另外，由于SBP血壓升高，腦部動(dòng)脈血管壁管腔肥厚或重構(gòu)，管腔狹窄，從而進(jìn)一步降低白質(zhì)區(qū)的血液灌注，造成腦組織缺血缺氧性損傷[13]。

老年高血壓患者以單純性收縮期高血壓為最常見類型，壓差大，增加腦卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[14]。高血壓除了易引發(fā)多器官損傷外，對(duì)腦白質(zhì)和認(rèn)知功能也有一定的損傷，但是這種損傷相對(duì)而言比較輕微和隱匿，易被忽視；但是若不給予合理干預(yù)，易加速腦白質(zhì)損傷進(jìn)程，嚴(yán)重者可致老年癡呆。目前臨床上對(duì)于高血壓與老年癡呆的相關(guān)性一直存有爭議。HYVET研究結(jié)果認(rèn)為，≥80歲抗高血壓治療組患者和安慰劑組患者老年癡呆的發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]；而國內(nèi)有研究認(rèn)為，≥80歲高血壓患者經(jīng)降壓治療后，認(rèn)知功能較治療前有明顯改善[16]。在本項(xiàng)研究中也比較了治療前和隨訪3年后患者M(jìn)MSE的變化情況，結(jié)果顯示經(jīng)降壓治療后患者認(rèn)知功能明顯改善，這與國內(nèi)外的大多數(shù)研究結(jié)果基本一致。進(jìn)一步通過LOWESS散點(diǎn)圖分析了SBP與MMSE和WML的相關(guān)性，結(jié)果呈倒U型曲線關(guān)系，提示SBP下降幅度在21～40 mmHg，且目標(biāo)值控制在141～150 mmHg時(shí)，認(rèn)知功能減退和腦白質(zhì)損傷程度最小。因此，從影響腦白質(zhì)和認(rèn)知功能的角度考慮，并非SBP降低越明顯，或SBP值越低越好；據(jù)推測可能的原因是由于≥65歲患者小動(dòng)脈發(fā)生硬化性改變，彈性較低，當(dāng)血壓降低時(shí)，由于硬化血管的順應(yīng)性較差，不能通過擴(kuò)張血管維持腦部白質(zhì)區(qū)的血液供應(yīng)，且腦白質(zhì)區(qū)主要是由一些終末血管提供血液和營養(yǎng)支持，因此已發(fā)生低灌注性損傷。另外高血壓對(duì)腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能也有明顯影響，當(dāng)SBP維持在正常生理狀態(tài)下時(shí)，小動(dòng)脈可通過自動(dòng)調(diào)節(jié)血流量，保證白質(zhì)區(qū)的血液供應(yīng)；當(dāng)SBP升高時(shí)，腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍也隨之移到高值區(qū)，因此對(duì)低壓的代償功能減弱；若SBP降低過多，易影響腦白質(zhì)區(qū)的灌注量，進(jìn)一步損傷腦白質(zhì)。

綜上所述，從影響腦白質(zhì)和認(rèn)知功能的角度出發(fā)，SBP過高或過低都可促進(jìn)≥65歲老年單純性收縮期高血壓患者腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙，建議綜合考慮老年人群高血壓的發(fā)病特點(diǎn)，將SBP最佳降壓目標(biāo)值控制在141～150 mmHg，SBP下降幅度控制在21～40 mmHg，患者獲益最大。