蘇廣勝

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┦侨蛐缘奈：】档募膊?，因此發(fā)現(xiàn)冠心病的預(yù)測因子對于疾病的預(yù)防和治療非常有幫助。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣斑塊（AS）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且炎癥因子水平的變化與冠狀動脈病變嚴重程度有關(guān)[1,2]。在這些炎癥因子中，白細胞亞型在動脈粥樣硬化形成和動脈粥樣硬化血栓形成的發(fā)病機理中發(fā)揮至關(guān)重要的作用已經(jīng)得到了充分關(guān)注[3]。有研究報道，白細胞計數(shù)及白細胞亞型不僅在冠狀動脈（冠脈）病變的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并且可用來預(yù)測冠脈病變患者的臨床預(yù)后[4,5]。近幾年，一個特別的白細胞參數(shù)中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）成為研究的熱點，可作為識別冠脈病變危險的一個炎癥標(biāo)記物[6-10]。最近，NLR與冠心病患者冠脈病變嚴重程度的關(guān)系才被國內(nèi)外學(xué)者研究。目前對國內(nèi)人群NLR與冠心病患者冠脈病變嚴重程度的相關(guān)性研究較少，而且既往研究中冠脈病變的嚴重程度由病變血管支數(shù)來衡量，同時對NLR行受試者工作曲線來預(yù)測冠脈病變嚴重程度的研究較少。另外，冠心病的發(fā)病人群逐漸趨于年輕化。本研究通過分析NLR與青年冠心病患者冠脈病變嚴重程度的相關(guān)性，以Gensini積分（GS）評估冠狀動脈病變嚴重程度，旨在探討NLR在預(yù)測青年冠心病患者冠脈病變嚴重程度的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2015年1月～2016年4月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行冠脈造影術(shù)的青年患者372例作為研究對象。經(jīng)以下入選標(biāo)準及排除標(biāo)準篩選后入選185例患者，其中冠狀動脈病變組134例，年齡26～44歲，均為青年冠心病患者，無冠狀動脈病變組（對照組）51例，年齡26～44歲，均為青年患者。入選標(biāo)準[11]即2015年1月～2016年4月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行冠脈造影術(shù)的青年冠心病患者。排除標(biāo)準：①影響白細胞水平的全身性疾病：血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤（接受化療），自身免疫性疾?。患毙愿腥?；慢性炎癥性疾病。②使用影響白細胞水平的藥物：在近3個月使用過糖皮質(zhì)激素；正在使用免疫抑制劑；③慢性腎臟疾病及肝臟疾病病史；④急性腦血管疾病，急性充血性心力衰竭，心臟瓣膜??；⑤既往行冠脈造影及支架植入術(shù)。最終有符合標(biāo)準的患者185例入選。

1.2 研究方法及分組記錄每個患者性別，吸煙史，患者是否合并糖尿病、高血壓，入院時收縮壓、心率、白細胞絕對計數(shù)、中性粒細胞絕對計數(shù)、NLR、淋巴細胞絕對計數(shù)、血紅蛋白、平均紅細胞分布寬度、血小板計數(shù)、平均血小板體積、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、膽固醇、三酰甘油、肌鈣蛋白I（因為該試驗為回顧性臨床試驗，且時間跨度較大，所以上述需調(diào)查的指標(biāo)并非每個患者都有，本次實驗只分析調(diào)查出來的，所以每個指標(biāo)的樣本量是不同的）。閱讀每個入選對象的冠脈造影術(shù)影像，計算Gensini積分，采用Gensini積分評估患者冠脈病變嚴重程度，評分結(jié)果由科室具有豐富介入臨床經(jīng)驗的醫(yī)師核對。冠脈造影術(shù)顯示有134例患者存在冠脈病變，51例患者無冠脈病變（對照組）。存在冠脈病變的患者按Gensini積分分為兩組：輕中度動脈粥樣硬化組（n=80；GS 1～49）和嚴重動脈粥樣硬化組（n=54；GS≥50）。

1.3 評價指標(biāo)及標(biāo)準青年定義: 16～44歲的人為青年（世界衛(wèi)生組織）。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）定義為：血常規(guī)檢測結(jié)果中中性粒細胞絕對計數(shù)與淋巴細胞絕對計數(shù)的比值。冠脈病變組定義為：任何一支主要冠脈直徑狹窄≥50%。吸煙史定義為：1支/d，半年以上。高血壓定義為[12]：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；既往診斷高血壓，目前應(yīng)用抗高血壓藥物。糖尿病定義為[13]：二次以上空腹血糖＞7.8 mmol/L；既往診斷糖尿??；應(yīng)用治療糖尿病的藥物，如口服降糖藥或者胰島素。Gensini積分系統(tǒng)[14]，血管狹窄程度定量評定標(biāo)準：狹窄直徑≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，全閉塞計32分。根據(jù)病變部位確定評分系數(shù)，左主干病變：得分×5；左前降支病變：近端×2.5，遠端×1；回旋支病變：近端×2.5，中遠端×1；右冠病變：近、中、遠；小分支×0.5。每次病變的積分為狹窄程度乘以病變部位積分，每例患者的積分為所有病變積分的總和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料的兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，符合正態(tài)分布但方差不齊的計量資料的兩組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以Median（25%位數(shù)，75%位數(shù)）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗的兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析冠狀動脈嚴重動脈粥樣硬化的相關(guān)因素，自變量為嚴重動脈粥樣硬化的相關(guān)因素（年齡、性別及血液生化指標(biāo)），因變量為是否為嚴重動脈粥樣硬化，效應(yīng)值以比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）來表示。以受試者工作特性（ROC）曲線分析預(yù)測嚴重冠脈病的最佳切點，通過ROC曲線下面積評價NLR的預(yù)測效能。采用雙側(cè)檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠狀動脈病變組與對照組基線資料及臨床指標(biāo)的比較冠脈病變組年齡平均水平明顯高于對照組，另外冠脈病變組男性及吸煙者的比例明顯高于對照組（P均＜0.05）。且冠脈病變組患者年齡、心率、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、NLR、血小板、總膽固醇、LDL-C、三酰甘油、肌鈣蛋白I與對照組相比存在明顯差異（P均＜0.05），其中冠脈病變組NLR明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 輕、中度動脈粥樣硬化組和嚴重動脈粥樣硬化組基線資料及臨床指標(biāo)比較輕、中度動脈粥樣硬化組患者心率、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、NLR、肌鈣蛋白I與對照組相比存在明顯差異（P均＜0.05），其中嚴重動脈粥樣硬化組NLR明顯高于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 嚴重動脈粥樣硬化相關(guān)因素的Logistic回歸分析如表3所示，將表2中5個兩組間有顯著差異的因素：白細胞數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、NLR、肌鈣蛋白I及年齡、性別納入Logistic回歸分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義，根據(jù)二項Logistic回歸分析，結(jié)果顯示只有NLR被證明是嚴重動脈粥樣硬化的獨立危險因素（OR=4.011，P=0.013，95%CI：1.357～12.244）。

2.4 受試者工作特性曲線分析對嚴重冠脈粥樣硬化組繪制ROC曲線，曲線見圖1所示。曲線下面積為0.806（95%CI：0.735～0.878），預(yù)測嚴重動脈粥樣硬化的最佳閾值為3.02，敏感度為0.63，特異度為0.813。如果P大于3.02，則認為該患者有存在嚴重動脈粥樣硬化的風(fēng)險（表5）。

3 討論

在這項病例回顧性研究中證明了NLR與青年冠心病患者冠脈粥樣硬化嚴重程度獨立相關(guān)。NLR與GS之間呈正相關(guān)。而且，本研究顯示NLR＞3.02預(yù)測青年冠心病患者存在嚴重冠脈粥樣硬化的敏感性為63%，特異性為81.3%。據(jù)目前發(fā)表的文章來看，本項研究是第一個專注于NLR與青年冠心病患者冠脈粥樣硬化程度之間的關(guān)系的研究。

動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素參與的過程。動脈粥樣硬化實際是慢性炎癥疾病，炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全部階段發(fā)揮著重要作用，包括動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展、演進和斑塊破裂并發(fā)血栓的形成[15,16]。白細胞和它的亞型如中性粒細胞已經(jīng)被研究證實可以作為預(yù)測嚴重不良心血管事件的炎癥標(biāo)記物[3,17]。曾有研究[18]發(fā)現(xiàn)冠心病患者白細胞水平明顯升高，本研究顯示，相對于對照組，存在冠脈病變的青年患者組血液中白細胞更高，相對于輕中度冠脈粥樣硬化的青年患者組，嚴重冠脈粥樣硬化的青年患者組白細胞也更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明青年冠心病患者，由于存在冠脈病變，白細胞水平可升高，且冠狀動脈病變嚴重程度越重，白細胞水平越高。血液循環(huán)中中性粒細胞絕對計數(shù)的升高、淋巴細胞絕對計數(shù)的降低是將來發(fā)生不良心血管事件的危險性指標(biāo)[19,20]。中性粒細胞計數(shù)可作為冠脈粥樣硬化與冠心病的獨立的危險因素與預(yù)測因子[21]。

表1 冠脈病變組與對照組基線資料及臨床指標(biāo)的比較

表2 輕、中度動脈粥樣硬化組和嚴重動脈粥樣硬化組基線及臨床指標(biāo)比較

表3 嚴重動脈粥樣硬化的多因素logistic回歸分析

將這兩個具有預(yù)測價值的白細胞亞型一體化為一個單獨的危險性指標(biāo)即NLR，NLR 包含了兩種白細胞亞型的信息，較任意單一指標(biāo)具有更高的預(yù)測價值，能夠較好地反應(yīng)血管的炎性反應(yīng)。NLR作為機體內(nèi)炎癥細胞的代表性指標(biāo)已經(jīng)成為預(yù)測冠心病新的生物學(xué)指標(biāo)[22]。

近些年已經(jīng)有幾項研究表明了NLR與冠脈病變有關(guān)聯(lián)。入院時升高的NLR是急性冠脈綜合征患者[23,24]和穩(wěn)定性冠心病患者發(fā)生嚴重不良心血管事件的獨立危險因素。而且，Gibson[25,26]進行的一項研究表明NLR與冠脈搭橋術(shù)后較低的生存率有關(guān)。同樣的，Duffy等[27]的研究證實術(shù)前NLR是行經(jīng)皮冠脈介入治療患者全因死亡率的一個獨立預(yù)測因子。Horne等[3]證實NLR確實是冠脈病變患者死亡及發(fā)生急性心肌梗死的獨立預(yù)測因子。Kalay[28]研究了冠脈粥樣硬化進展的決定性因素，并表明NLR是動脈粥樣硬化進展的預(yù)測指標(biāo)。

圖1 冠狀動脈病變組NLR的ROC曲線

除了NLR與冠心病預(yù)后關(guān)系的研究，近年NLR與冠脈病變嚴重程度的關(guān)系的研究成為熱點。Chen等[29]完成的NLR預(yù)測冠脈病變嚴重程度的研究，納入了3547例患者，行冠脈造影、計算Gensini積分，根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為實驗組（存在冠脈病變組，包括2976例患者），對照組（無冠脈病變組，571例患者），實驗組再根據(jù)Gensini積分分為低Gensini積分組（＜18分）、中等Gensini積分組（18～41分）、高Gensini積分組（＞41分），經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，得出結(jié)果，實驗組NLR明顯高于對照組（P=0.001），NLR是存在冠脈病變的獨立預(yù)測因子，同時也是高Gensini積分的獨立預(yù)測因子（OR=1.10，P=0.032），NLR與Gensini積分明顯相關(guān)。Uysal[30]等完成NLR與冠脈病變嚴重程度關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)冠脈病變組有更高的NLR（P＜0.001）；與輕度動脈粥樣硬化組比較，嚴重動脈粥樣硬化組有更高的NLR（P=0.01）；Gensini積分與NLR統(tǒng)計學(xué)上顯著相關(guān)，NLR可作為嚴重動脈粥樣硬化的獨立預(yù)測因子；行受試者工作曲線分析，NLR閾值為2.54時，預(yù)測嚴重動脈粥樣硬化的敏感度為74%，特異度為53%，最后得出結(jié)論，NLR在日常臨床實踐中可用來預(yù)測和識別心血管疾病風(fēng)險。NLR預(yù)測冠心病患者冠脈病變嚴重程度更優(yōu)于其它血液學(xué)指標(biāo)的原因可能是中性粒細胞增高反映了系統(tǒng)炎癥的惡化，而淋巴細胞降低則反映了機體應(yīng)激的加劇，而NLR可以綜合中性粒細胞和淋巴細胞在反映冠脈狹窄程度上的優(yōu)點，彌補相互之間的不足，更加系統(tǒng)、更好地反映機體的炎癥、應(yīng)激程度。本研究顯示相對于對照組，青年冠心病患者組NLR更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），而且以Gensini積分對青年冠心病患者分組后，嚴重動脈粥樣硬化組NLR明顯高于輕中度動脈粥樣硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），這說明NLR不僅反映了青年患者是否存在冠心病，還可以預(yù)測冠脈病變嚴重程度。二項Iogistic回歸分析顯示，NLR為高Gensini積分的獨立危險因素，說明NLR是嚴重動脈粥樣硬化的獨立危險因素。本研究還對NLR預(yù)測高Gensini積分的效率進行了探索，通過ROC曲線得出最佳切點為3.02，即當(dāng)NLR取值3.02時，其診斷效率最高，敏感性為63%，特異性為81.3%。這一結(jié)果與國外學(xué)者的研究[30]成果具有一致性。國內(nèi)張光宇、鐘斌等[31,32]的研究也發(fā)現(xiàn)白細胞、中性粒細胞、NLR的升高，能反應(yīng)冠脈粥樣硬化的存在及嚴重程度。然而，國內(nèi)沒有NLR與青年冠心病患者冠脈病變嚴重程度關(guān)系的報道。在這項研究中發(fā)現(xiàn)NLR是青年冠心病患者存在嚴重冠脈粥樣硬化的獨立危險因素。

綜上所述，NLR能較好地反映青年冠心病患者冠脈病變的嚴重程度，可作為青年冠心病患者冠脈病變嚴重程度判斷的較敏感的生化指標(biāo)，可在臨床工作中協(xié)助預(yù)測青年冠心病患者冠脈病變的嚴重程度。相對于冠脈造影檢查而言，NLR有著簡單易行、費用少、可廣泛普及等優(yōu)點，適合在基層醫(yī)院推廣，尤其是對于基層醫(yī)院，無完善肌鈣蛋白及腦鈉肽等化驗的條件，根據(jù)患者癥狀、體征、心電圖及血常規(guī)中白細胞、NLR就可初步估計患者病情及冠脈病變嚴重程度，指導(dǎo)基層醫(yī)院醫(yī)生轉(zhuǎn)診治療。