王微，楊帆，田志鵬，李立杰，李敬，韓冰

心房纖顫（房顫，AF）是臨床常見(jiàn)的心律失常性疾病，在我國(guó)人群中具有較高的患病率，且房顫的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸增加。持續(xù)性房顫是陣發(fā)性房顫的必然發(fā)展趨勢(shì)，持續(xù)性房顫患者在控制心率后可無(wú)顯著的不適癥狀，持續(xù)性房顫所帶來(lái)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)是治療中的重點(diǎn)[1]?？鼓委熓墙档统掷m(xù)性房顫患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)的主要手段，其中維生素K抑制劑華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，臨床應(yīng)用廣泛，經(jīng)濟(jì)性較好；達(dá)比加群酯是一種強(qiáng)效的直接凝血酶抑制劑，抗凝效果較為穩(wěn)定，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血凝指標(biāo)，但臨床上應(yīng)用較少，療效和安全性仍需進(jìn)一步觀察[2]。為此，本研究對(duì)一部分持續(xù)性非瓣膜病的房顫患者服用達(dá)比加群和華法林的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比研究，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選擇2014年1月～2016年1月于沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院循環(huán)科就診的持續(xù)房顫患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①CHA2DS2-VASc評(píng)分（congestive heart failure，hypertension，age＞75 y，diabetes mellitus，stroke and TIA）≥1；②明確診斷的持續(xù)性非瓣膜病房顫患者；③肌酐清除率＞50 ml/min；④既往未服用達(dá)比加群酯，近3個(gè)月未服用華法林的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在活動(dòng)性出血或明顯出血傾向；②INR＞3或使用肝素等其他抗凝藥物；③同時(shí)服用酮康唑、環(huán)孢素和他克莫司等與華法林和達(dá)比加群酯有明顯相互作用的藥物；④妊娠或哺乳期；⑤治療和隨訪依從性不佳者[3]。共納入患者112例，隨機(jī)分為華法林組（56例）和達(dá)比加群酯組（56例）。

1.2 治療方案

1.2.1 華法林組給予華法林鈉片（上海信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，2.5 mg）初始計(jì)量為2.5 mg/d，常規(guī)方法監(jiān)測(cè)患者的凝血功能，根據(jù)凝血檢查結(jié)果，在2周內(nèi)逐步將INR調(diào)節(jié)至2～3。此后，出院后可每12周監(jiān)測(cè)1次。INR異常以及出血的處理：INR 3～4.5時(shí)，停藥1次或適當(dāng)降低劑量，再次監(jiān)測(cè)INR至正常；INR 4.5～10時(shí)停藥，肌內(nèi)注射1.0～2.5 mg維生素K1（上?，F(xiàn)代哈森，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044180，1 ml:10 mg），12 h后再次監(jiān)測(cè)INR，當(dāng)INR＜3時(shí)，給予1 mg華法林鈉片繼續(xù)治療；INR＞10時(shí)立即停藥，肌內(nèi)注射5 mg維生素K1，若存在出血高危因素，可給予新鮮冰凍血漿[4]。

1.2.2 達(dá)比加群組給予達(dá)比加群酯膠囊（德國(guó)勃林格殷格翰，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130064，110 mg），110 mg/次，2/d。不進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)[5]。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)比較兩組患者治療前后的凝血功能和不良反應(yīng)發(fā)生情況。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對(duì)比兩組患者的出血與血栓事件發(fā)生情況。凝血功能由ACL7000全自動(dòng)凝血分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特）進(jìn)行測(cè)定，主要包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。血栓事件定義為治療和隨訪期間經(jīng)影像學(xué)和/或臨床確診的新發(fā)腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和外周靜脈血栓。出血事件主要統(tǒng)計(jì)大出血事件和致命性出血，其中，大出血定義為符合血紅蛋白降低20 g/L、至少輸注2個(gè)單位紅細(xì)胞或存在眼內(nèi)、顱內(nèi)肌肉、腹膜后以及關(guān)節(jié)內(nèi)出血等任意一點(diǎn)的出血事件；致命性出血包括血紅蛋白降低50g/L、至少輸注4個(gè)單位紅細(xì)胞、致命的顱內(nèi)出血和引起休克等。

1.4 隨訪每3個(gè)月通過(guò)電話、郵件或微信等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，主要終點(diǎn)事件為血栓事件和致命性出血事件，次要終點(diǎn)事件為全因死亡和大出血事件。各組患者在治療后前6個(gè)月內(nèi)每1個(gè)月門(mén)診復(fù)查，之后每2～3個(gè)月復(fù)查一次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制栓塞和出血事件的生存曲線，并采用Log rank檢驗(yàn)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%置信區(qū)間（CI）和P值。當(dāng)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成比例、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、HAS-BLED評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分、房顫病史、冠心病、糖尿病、卒中史、TIA、高血壓、慢性腎病、吸煙、飲酒、華法林使用史、服用阿司匹林、服用氯吡格雷比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者抗凝治療的療效比較兩組患者治療前各凝血指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。與治療前相比，治療3個(gè)月后，華法林組患者PT、APTT和INR均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TT變化不明顯（P＞0.05）；達(dá)比加群組患者APTT和INR均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PT、INR變化不明顯（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，達(dá)比加群組患者的APTT和TT水平顯著高于華法林組（P＜0.05），而PT、INR顯著低于華法林組（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組患者血栓事件發(fā)生情況的比較華法林組患者隨訪期間發(fā)生血栓事件5例（8.93%），而達(dá)比加群組發(fā)生1例，Log rank檢驗(yàn)顯示，兩組血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.133，95%CI：0.014～1.278，P=0.081，圖1）。

2.3 兩組患者死亡率的比較華法林組和達(dá)比加群組患者隨訪期間的全因死亡率分別為5.36%和1.79%， Log rank檢驗(yàn)顯示，兩組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.329，95%CI：0.046～2.335，P=0.311，圖2）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較華法林組和達(dá)比加群組患者隨訪期間分別發(fā)生出血事件5例（12.50%）和2例（3.57%），差異間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.610，P=0.435），兩組患者均未出現(xiàn)致命性出血事件；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.79%和19.64%，差異間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.801，P=0.371）（表3）。

表1 兩組患者的基線資料

圖1 兩組患者血栓事件發(fā)生情況的比較

圖2 兩組患者死亡率的比較

3 討論

房顫患者，特別是有缺血性卒中或TIA發(fā)作史的患者，具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)。華法林作為最常用的維生素K拮抗劑（VKA），是房顫抗凝治療的經(jīng)典藥物，但其狹窄的治療范圍，使得臨床應(yīng)用中具有一定的挑戰(zhàn)性。達(dá)比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，其快速和可預(yù)測(cè)的反應(yīng)可減輕傳統(tǒng)抗凝治療的復(fù)雜性[6]。多項(xiàng)觀察性研究顯示，達(dá)比加群酯能有效降低缺血性腦卒中和全身性栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，出血等安全性風(fēng)險(xiǎn)較低[7,8]。

將房顫患者的血凝指標(biāo)控制在一定的目標(biāo)范圍內(nèi)可以在避免出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，盡可能的降低患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)[9]；然而，雖然INR2～3作為公認(rèn)的最佳控制范圍得到了廣泛臨床應(yīng)用，但I(xiàn)NR作為一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，單純比較單次INR對(duì)于評(píng)估患者的療效和預(yù)測(cè)安全性的意義較低。大量研究顯示，抗凝治療患者INR的變異程度與抗凝治療的療效和安全性的關(guān)系更為密切[10]。本研究通過(guò)對(duì)112例分別應(yīng)用華法林和達(dá)比加群酯的持續(xù)性非瓣膜病房顫患者的抗凝治療進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個(gè)月后，華法林組患者PT、APTT和INR均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TT變化不明顯（P＞0.05）；達(dá)比加群組患者APTT和INR均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PT、 INR變化不明顯（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，達(dá)比加群組患者的APTT和TT水平顯著高于華法林組（P＜0.05），而PT、INR顯著低于華法林組。Farsad等[11]研究顯示，應(yīng)用達(dá)比加群酯可以降低栓塞事件和出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使得患者能明顯從抗凝治療中獲益；Lader等[12]對(duì)多項(xiàng)大型研究進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)比加群酯可以顯著降低患者的腦卒中和外周血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)也有明顯改善。此外，控制患者INR的變異程度，保持INR的穩(wěn)定也可以明顯降低患者的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。

表2 兩組患者抗凝治療的療效比較

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

在隨訪期間，華法林組患者分別發(fā)生血栓事件3例，而達(dá)比加群酯組患者未發(fā)生血栓事件，Log rank檢驗(yàn)顯示，兩組的血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。而對(duì)比兩組患者的死亡率和出血事件風(fēng)險(xiǎn)，采用華法林和達(dá)比加群酯的兩組患者并不存在明顯差異，這提示，達(dá)比加群酯用于持續(xù)房顫患者的抗凝治療的療效和安全性不劣于華法林。本研究納入的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，多項(xiàng)大型研究，如Larsen等[13]對(duì)2398例丹麥人群的房顫患者卒中二級(jí)預(yù)防研究則顯示，應(yīng)用達(dá)比加群酯能夠明顯降低患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)；而Vaughan等對(duì)85 344例高齡房顫患者的研究則顯示，應(yīng)用達(dá)比加群酯后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)較應(yīng)用華法林時(shí)有明顯降低，分析與該研究結(jié)果不同的原因，本研究納入患者的樣本量較少、納入人群平均年齡較小均可能造成了兩組患者出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯的差異。此外，Ruff[14]對(duì)4項(xiàng)房顫患者抗凝治療的大型臨床研究進(jìn)行的薈萃分析則顯示，達(dá)比加群酯的應(yīng)用可以降低患者缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但增加患者的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，研究還指出，人種因素則可能是造成研究異質(zhì)性重要因素[15]。藥理學(xué)研究也顯示，達(dá)比加群酯經(jīng)腸道吸收后轉(zhuǎn)化為活性成分達(dá)比加群，與華法林相比，其轉(zhuǎn)化過(guò)程不易受細(xì)胞色素P450同工酶或其他酶的影響；此外，達(dá)比加群酯對(duì)凝血酶的抑制作用較為穩(wěn)定，個(gè)體變異性較小，能夠有效改善患者INR的波動(dòng)[16]，提高抗凝治療的療效和安全性[17]。

局限性：本研究為單中心、小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入樣本量有限；此外，對(duì)于稍高劑量（150 mg/次）達(dá)比加群酯的效果，受限于樣本量也未能進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究結(jié)論尚需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，在持續(xù)房顫患者抗凝治療中應(yīng)用達(dá)比加群酯的抗凝效果明顯優(yōu)于華法林，兩種藥物的血栓與出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，安全性也不存在明顯差異。