何旭華

作者單位：27710，Durham，USA Division of Hematopahtology，Duke University School of Medicine；Duke Medical Center and Cancer Institute

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）是最常見的淋巴瘤亞型，發(fā)病率占成人非霍奇金淋巴瘤的30%～40%［1］。根據(jù)基因表達(dá)譜分析，DLBCL可分為生發(fā)中心 B細(xì)胞樣（germinal center B-cell-like，GCB）和活化B細(xì)胞樣（activated B-cell-like，ABC）兩個(gè)分子亞型［2］。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP（R-CHOP）作為一線治療方案可以治愈約10%的DLBCL患者［3］，對(duì)于復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，現(xiàn)有的挽救化療方案聯(lián)合自體造血干細(xì)胞僅可治愈約10%的患者［4］。如何提高余下30%患者的治療療效，是目前DLBCL治療的難點(diǎn)。認(rèn)識(shí)及研究DLBCL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)其潛在的治療靶點(diǎn)及設(shè)計(jì)新的治療方案。隨著高通量測(cè)序平臺(tái)的應(yīng)用，越來(lái)越多涉及DLBCL發(fā)生發(fā)展的異常基因被發(fā)現(xiàn)，這些異?；蛟诜肿油分腥绾伟l(fā)揮調(diào)控作用也是DLBCL研究的熱點(diǎn)。本文就目前DLBCL發(fā)生發(fā)展涉及的分子通路及相關(guān)靶向治療研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1 DLBCL發(fā)生發(fā)展涉及的分子通路

1.1 B細(xì)胞受體信號(hào)通路

生理狀態(tài)下，B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)通路參與了正常B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及分化過(guò)程。BCR由識(shí)別及結(jié)合抗原的膜免疫球蛋白和傳遞抗原刺激信號(hào)的 Igα/Igβ（CD79A/CD79B）異二聚體組成。Igα/Igβ（CD79A/CD79B）胞內(nèi)區(qū)含有免疫受體酪氨酸激活序列（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）。激活BCR通路主要有兩種方式：一種是增強(qiáng)信號(hào)通路，該通路不依賴抗原刺激，主要通過(guò)PI3K/Akt通路維持靜止期成熟B細(xì)胞的生存；另一種是抗原依賴的信號(hào)通路，經(jīng)抗原刺激的B細(xì)胞發(fā)育分化主要通過(guò)該通路調(diào)節(jié)［5］。BCR結(jié)合抗原后，ITAM被SRC家族激酶磷酸化并激活脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK），SYK活化下游的Bruton酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）并激活磷脂酶 C-γ2（phospholipase C-γ2，PLC-γ2），而 PLC-γ2 可進(jìn)一步活化CARD11/MALT1/BCL10（CBM）所形成的蛋白復(fù)合體及NF-κB通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育［6］。在DLBCL細(xì)胞BCR信號(hào)通路的研究中發(fā)現(xiàn)，ABC亞型DLBCL細(xì)胞生長(zhǎng)主要依賴于慢性激活信號(hào)通路。該通路類似正常B細(xì)胞的抗原依賴信號(hào)通路，與經(jīng)抗原刺激的B細(xì)胞相關(guān)，依賴CARD11分子激活，主要誘導(dǎo)NF-κB通路活性。ABC亞型中ITAM的酪氨酸殘基CD79B、CD79A的突變頻率分別為20%、3%，而CD79B、CD79A突變可通過(guò)提高細(xì)胞表面IgM的表達(dá)，經(jīng)PI3K和BTK傳遞信號(hào)激活NF-κB通路［7］。約10%的ABC亞型DLBCL存在CARD11突變，這可導(dǎo)致CARD11異常激活并直接活化NF-κB通路［8］。GCB亞型DLBCL細(xì)胞則主要依賴于增強(qiáng)信號(hào)通路。PI3K/Akt通路的異常激活是GCB亞型DLBCL細(xì)胞BCR信號(hào)通路活化異常的主要原因［9］。

1.2 Toll樣受體信號(hào)通路

生理狀態(tài)下，當(dāng)抗原與Toll樣受體（toll-like receptor signaling，TLR）的胞外區(qū)結(jié)合后，TLR先與MYD88結(jié)合，進(jìn)而與白介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAKs）形成復(fù)合物，激活包含NF-κB的下游通路，參與人體固有免疫、凋亡調(diào)控等。MYD88是TLR通路中關(guān)鍵的突變基因，其中第265位氨基酸的錯(cuò)義突變最常見，即亮氨酸錯(cuò)變?yōu)楦彼幔↙265P）。MYD88L265P突變可發(fā)生于30%的ABC亞型DLBCL，使其不依賴抗原刺激而直接引發(fā)IRAKs聚集、磷酸化，致使NF-κB和JAK-STAT3信號(hào)通路異常激活［10］。

1.3 BCL-2家族功能異常

BCL-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白及凋亡前體蛋白，在凋亡途徑調(diào)節(jié)中扮演著極其重要的角色。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因2（B cell lymphoma/leukemia 2，BCL-2）是重要的抗凋亡因子，持續(xù)的BCL-2激活可使生發(fā)中心B細(xì)胞逃避凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。DLBCL中BCL-2過(guò)表達(dá)涉及多種機(jī)制，其中以BCL-2基因易位最常見。約30%的GCB亞型DLBCL可檢出染色體t（14；18）（q32；q21）易位，且該易位只發(fā)生于GCB亞型，BCL-2基因易位至免疫球蛋白重鏈基因增強(qiáng)子區(qū)域，使BCL-2 mRNA轉(zhuǎn)錄增加，從而導(dǎo)致BCL-2持續(xù)激活［11］。大約14%的ABC亞型DLBCL可檢測(cè)到BCL-2基因拷貝數(shù)增加，而基因拷貝數(shù)增加引起B(yǎng)CL-2過(guò)表達(dá)通常只見于ABC亞型［12］。此外，發(fā)生于BCL-2基因啟動(dòng)子區(qū)和編碼區(qū)的體細(xì)胞突變也與BCL-2持續(xù)激活有關(guān)，可見于35%的DLBCL且多為GCB 亞型［13］。

1.4 p53基因異常

p53是重要的抑癌基因，在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和DNA修復(fù)等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用，p53失活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。p53基因缺失或突變、多個(gè)基因及信號(hào)傳導(dǎo)異常都可能引起p53轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯水平及核定位異常，從而導(dǎo)致p53失活。8%～24%的DLBCL可檢測(cè)到p53缺失，而p53缺失可引起p53 mRNA表達(dá)水平下降［14］。大約20%的DLBCL存在p53突變，突變主要位于p53第5～8外顯子并干擾DNA結(jié)合基序，從而破壞p53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)［15］。E3泛素連接酶MDM2、MDM4基因擴(kuò)增可通過(guò)泛素化途徑增強(qiáng)p53降解，降低p53在細(xì)胞核內(nèi)積聚，從而降低其轉(zhuǎn)錄活性［16］。ATM基因通過(guò)磷酸化途徑，CREBBP及EP300基因通過(guò)乙?；緩秸{(diào)控p53轉(zhuǎn)錄后蛋白修飾，在DLBCL中可檢測(cè)到ATM、CREBBP及EP300基因突變，其可導(dǎo)致p53蛋白功能異常［11］。

1.5 MYC基因異常

MYC基因是癌基因，可通過(guò)染色體異位、基因擴(kuò)增、突變等形式活化，引起細(xì)胞DNA復(fù)制、核酸和蛋白的生物合成、細(xì)胞增殖等功能異常，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生。染色體易位可導(dǎo)致MYC持續(xù)表達(dá)，見于4%～14%的DLBCL［17］。11%～30%的DLBCL可檢測(cè)到MYC基因拷貝數(shù)增加，且導(dǎo)致MYC mRNA表達(dá)水平增高［18］。MYCT58突變可使MYC第58位蘇氨酸磷酸化異常，影響MYC蛋白通過(guò)泛素化途徑降解，從而增強(qiáng)MYC蛋白的穩(wěn)定性［19］，導(dǎo)致MYC持續(xù)高水平表達(dá)。

1.6 組蛋白修飾異常

組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)研究的重要組成部分，是指組蛋白在相關(guān)酶的作用下，發(fā)生乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等修飾，繼而改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)，調(diào)控基因表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾異常也參與了DLBCL的發(fā)生發(fā)展。

DLBCL中組蛋白甲基化相關(guān)酶的表達(dá)異?；蛲蛔兛梢鸾M蛋白甲基化水平異常，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控失常。EZH2（Enhancer of zests homolog 2）基因編碼的酶含SET結(jié)構(gòu)域的賴氨酸轉(zhuǎn)移酶，是多梳蛋白復(fù)合體的一個(gè)催化活性亞基。EZH2基因突變可見于約22%的DLBCL，且大多為GCB亞型。突變多位于SET結(jié)構(gòu)域的Y641，可導(dǎo)致其編碼的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶第641位酪氨酸改變?yōu)楸奖彼?、天冬氨酸等。改變的蛋白使組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）三甲基化異常，從而抑制細(xì)胞周期調(diào)控及漿細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)，引起細(xì)胞異常增殖、分化及增強(qiáng)侵襲性［20］。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；Ш馀cDLBCL的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）CREBBP 和 EP300作為轉(zhuǎn)錄活化因子，可通過(guò)乙?；揎桯3K27，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。約39%的DLBCL檢出CREBBP和（或）EP300基因缺失和（或）突變，且其可使HAT編碼結(jié)構(gòu)域失活，進(jìn)而導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育、分化異常［21］。此外，CREBBP和（或）EP300基因缺陷導(dǎo)致的乙酰化異常，還可使BCL-6失活和p53功能喪失，進(jìn)而參與DLBCL的發(fā)生發(fā)展［22］。

1.7 PD-1/PD-L1信號(hào)通路

程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）是存在于T細(xì)胞表面的一種抑制性受體，可與其配體程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）、PD-L2相互作用，抑制T細(xì)胞增殖、活化以及細(xì)胞因子分泌。在惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)PD-L1和PD-L2，并與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用，抑制T細(xì)胞的活化與增殖，從而發(fā)生腫瘤免疫逃逸。對(duì)126例DLBCL患者的組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)于61.6%的瘤細(xì)胞，且與患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期呈正相關(guān)，但PD-L1表達(dá)與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性［23］。大約27%的非GCB亞型DLBCL、6%的GCB亞型DLBCL可檢測(cè)到PD-L1基因拷貝數(shù)增加及易位，這些基因異常與PD-L1高表達(dá)相關(guān)，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞耗竭［24］。

2 DLBCL靶向治療進(jìn)展

目前，已有許多針對(duì)DLBCL發(fā)病相關(guān)異?；蚣靶盘?hào)通路研發(fā)的靶向藥物，部分已正式獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，亦有許多靶向藥物正在研發(fā)及臨床試驗(yàn)階段。

2.1 靶向BCR信號(hào)通路

BTK抑制劑Ibrutinib通過(guò)抑制BTK活性干擾包括NF-κB在內(nèi)的多條信號(hào)通路而抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。接受單藥Ibrutinib治療的復(fù)發(fā)難治ABC亞型DLBCL的療效明顯優(yōu)于GCB亞型DLBCL（37%vs5%），尤其是合并MYD88L256P和CD79B突變的ABC亞型患者，有效率可以達(dá)到80%［25］。MYD88L256P和CD79B突變常見于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，單藥Ibrutinib治療的療效可達(dá)77%～83%［26］。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)PHOENIX研究比較了Ibrutinib聯(lián)合R-CHOP及單用R-CHOP治療初治非GCB亞型DLBCL的療效，發(fā)現(xiàn)Ibrutinib聯(lián)合R-CHOP可以提高60歲以下患者的無(wú)事件生存率、無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率，且耐受性良好，但60歲以上患者聯(lián)用Ibrutinib導(dǎo)致治療毒性增加，未能顯示生存獲益［27］。

2.2 靶向NF-κB信號(hào)通路

蛋白酶體抑制劑Bortezomib可以通過(guò)抑制IκB降解干擾NF-κB通路而發(fā)揮抗腫瘤活性。Bortezomib聯(lián)合EPOCH方案治療復(fù)發(fā)難治ABC亞型DLBCL患者的療效優(yōu)于GCB亞型［28］。但在隨后的Bortezomib聯(lián)合Rituximab、CTX、ADM、PDN作為一線方案治療非GCB亞型患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，聯(lián)用Bortezomib未能明顯改善非GCB亞型患者的預(yù)后［29］。免疫調(diào)節(jié)劑Lenalidomide具有直接抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用。Lenalidomide可與E3泛素連接酶cereblon蛋白結(jié)合，通過(guò)阻斷NF-κB通路發(fā)揮抗腫瘤作用。無(wú)論是單用還是聯(lián)合其他藥物，在復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的二線治療中Lenalidomide均顯示了良好的抗腫瘤活性作用，而且在非GCB亞型患者中療效更好。REMARC研究是DLBCL維持治療研究中第一個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)PFS獲益的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示在60～80歲經(jīng)一線治療有效的初治DLBCL患者中，Lenalidomide維持治療可提高患者的PFS，且PFS獲益與細(xì)胞起源無(wú)關(guān)，提示Lenalidomide可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制而在維持治療中發(fā)揮作用。2019年ICML大會(huì)公布了兩項(xiàng)［30-31］Lenalidomide聯(lián)合R-CHOP（R2CHOP）一線治療初治ABC亞型DLBCL患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中E2412研究是一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R2CHOP可以降低患者34%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)［30］。ROBUST研究是首個(gè)在初治ABC亞型DLBCL患者中比較R2CHOP和R-CHOP一線治療療效的Ⅲ期全球多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)一線應(yīng)用R2CHOP未能改善患者預(yù)后［31］。

2.3 BCL-2抑制劑

BCL-2抑制劑Venetoclax目前已進(jìn)入臨床，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證其治療DLBCL的療效。有研究發(fā)現(xiàn)單藥Venetoclax治療34例復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，6例有效，其中4例獲CR［32］。2018年ASH會(huì)議摘要公布了CAVALLI研究結(jié)果。CAVALLI研究是一項(xiàng)旨在評(píng)估Venetoclax聯(lián)合R-CHOP一線治療初治DLBCL患者有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，與GOYA研究中使用R-CHOP的人群相比，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)BCL-2陽(yáng)性，特別是經(jīng)FISH檢測(cè)證實(shí)存在BCL-2易位及“雙打擊”淋巴瘤的患者中，Venetoclax聯(lián)合R-CHOP治療的CR率優(yōu)于單用R-CHOP，提示使用R-CHOP進(jìn)行一線治療時(shí)，在特定人群中選擇性加用Venetoclax有望進(jìn)一步改善患者預(yù)后［33］。

2.4 靶向p53通路

在APR-246的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，納入包括3例非霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的復(fù)發(fā)難治血液惡性腫瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分患者的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)p53靶基因上調(diào)和細(xì)胞凋亡增加。但APR-246對(duì)DLBCL治療是否有效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證［34］。干擾p53-MDM2信號(hào)通路可以修復(fù)MDM2介導(dǎo)的p53降解，從而提高p53的穩(wěn)定性和表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示MDM2拮抗劑Idasanutlin聯(lián)合Obinutuzumab、Venetoclax可顯著提高DLBCL荷瘤小鼠的生存期［35］。目前Idasanutlin聯(lián)合Rituximab、Venetoclax治療復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的臨床試驗(yàn)（NCT03135262）正在進(jìn)行。p53蛋白核定位正常是p53發(fā)揮正常轉(zhuǎn)錄活性的條件之一，XPO1（又稱CRM1）是核輸出蛋白受體importin β家族的重要成員，主要負(fù)責(zé)腫瘤抑制蛋白、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白如 p53、p21、PI3K/Akt、NF-κB 等的核輸出。XPO1 抑制劑Selinexor通過(guò)抑制p53蛋白的核輸出，從而恢復(fù)p53蛋白在核內(nèi)的正常分布及功能。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Selinexor治療復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，在41例可評(píng)價(jià)療效的患者中13例獲客觀療效，其中4例獲 CR［36］。

2.5 Bromodomain抑制劑

溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomain）抑制劑Birabresib可以特異性結(jié)合到溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)（bromodomain and extraterminal domain，BET）的 BRD2、BRD3 區(qū)域，阻斷MYC轉(zhuǎn)錄從而降低MYC表達(dá)水平。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在17例可評(píng)價(jià)療效的非白血病血液惡性腫瘤患者中，Birabresib單藥治療獲CR 2例［37］。但在DLBCL中還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)Bromodomain抑制劑的療效。

2.6 靶向表觀遺傳學(xué)通路

高選擇性EZH2抑制劑Tazemetostat在EZH2野生型和EZH2突變型復(fù)發(fā)難治DLBCL患者治療中顯示了良好的有效性及安全性［38］。2018年ASH會(huì)議的一項(xiàng)摘要報(bào)道Tazemetostat聯(lián)合R-CHOP一線治療初治高危DLBCL患者，所有患者均完成計(jì)劃的8周期治療，療效均達(dá)CR且耐受性良好［39］。在CREBBP突變的DLBCL中，組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑可恢復(fù)CREBBP及相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子區(qū)域組蛋白乙?；剑琀DAC抑制劑Vorinostat單藥治療復(fù)發(fā)難治DLBCL有效率為18.9%，Mocetinostat聯(lián)合利妥昔單抗、CTX、VP-16、PDN治療老年復(fù)發(fā)難治DLBCL的有效率為35%［40］。MEF2B是組蛋白修飾酶之一。一項(xiàng)Panobinostat聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治DLBCL的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)到MEF2B基因突變的患者療效明顯優(yōu)于未檢出突變的患者（67%vs18%）［41］。

2.7 PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑

PD-1抗體Nivolumab在復(fù)發(fā)難治DLBCL患者中進(jìn)行的Ⅰb期臨床試驗(yàn)有效率為36%［42］，顯示了令人鼓舞的療效。但隨后進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組患者為自體造血干細(xì)胞移植治療失敗或不適合自體造血干細(xì)胞移植治療的復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，Nivolumab有效率僅分別為10%和3%。在該研究中，部分患者檢測(cè)了9p24.1［PD-L1和（或）PD-L2］情況，發(fā)現(xiàn)只有16%的患者檢測(cè)到低水平基因拷貝數(shù)增加，3%檢測(cè)到基因擴(kuò)增，認(rèn)為PD-L1和（或）PD-L2基因拷貝數(shù)過(guò)低可能是Nivolumab療效欠佳的原因［43］。KEYNOTE-013試驗(yàn)報(bào)道了Pembrolizumab單藥治療29例復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PD-L1異常（包括拷貝數(shù)增加、擴(kuò)增和易位）與療效有關(guān)，具有和不具有以上PD-L1異常的患者Pembrolizumab治療有效率分別為50%和9%［44］。這些研究結(jié)果說(shuō)明PD-L1異?？赡苁穷A(yù)測(cè)PD-1抗體治療DLBCL療效的指標(biāo)，值得進(jìn)一步探討。

3 小結(jié)

新的靶向藥物在DLBCL患者治療中顯示了良好的應(yīng)用前景，給復(fù)發(fā)難治DLBCL患者治療帶來(lái)了新的希望。但是這些新的靶向藥物在臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用時(shí)還存在較多問(wèn)題，如僅對(duì)部分患者有效，療效持續(xù)時(shí)間有限等。因此，何種方法、何種分子指標(biāo)識(shí)別靶向藥治療的有效人群；靶向藥物治療獲得最佳療效的階段，是否聯(lián)合治療，或者與傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合，以及如何聯(lián)合等，均是今后臨床應(yīng)用中需探索的問(wèn)題。目前二代測(cè)序技術(shù)在尋找與DLBCL發(fā)病有關(guān)的異?；蚣胺肿訖C(jī)制中發(fā)揮重要作用，將測(cè)序結(jié)果應(yīng)用于患者的治療療效相關(guān)性分析、療效監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)藥物選擇等研究亦已開展。DLBCL發(fā)生的機(jī)制研究雖然取得了較大進(jìn)展，但仍有不明之處。目前即使發(fā)現(xiàn)了異?；蚧蚍肿油樊惓＃策€缺乏有效的方法解決。21世紀(jì)是精準(zhǔn)治療時(shí)代，進(jìn)一步深入研究將有助于發(fā)現(xiàn)更多、更新、更理想的DLBCL精準(zhǔn)治療手段。