房陽(yáng)亮 黃進(jìn)宇*

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（房陽(yáng)亮）310006 杭州市第一人民醫(yī)院（黃進(jìn)宇）

冠狀動(dòng)脈疾病是工業(yè)化國(guó)家和全球范圍人口死亡的最重要原因。在冠心病人群中，30%的個(gè)體存在著預(yù)先形成的側(cè)支動(dòng)脈［1］。發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)可減輕心肌缺血且提高生存率。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)將一個(gè)由心外膜冠狀動(dòng)脈供血的區(qū)域和另一個(gè)由心外膜供血的區(qū)域聯(lián)系在一起，這些血管在血管閉塞時(shí)為心肌提供替代血液供應(yīng)來源。而在非冠心病人群中，20%～25%的個(gè)體中也存在著預(yù)先形成的側(cè)支動(dòng)脈，可以在短暫血管閉塞過程中預(yù)防心肌缺血。目前仍有部分冠心病患者不能通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)進(jìn)行血運(yùn)重建。因此，促進(jìn)側(cè)支生長(zhǎng)對(duì)于這些患者來說可能是一種有價(jià)值的治療策略。近年來冠心病側(cè)支循環(huán)的研究取得了不少進(jìn)展，本文擬從生成機(jī)制、評(píng)估方法、影響因素、治療策略、臨床意義等方面的進(jìn)展做一綜述。

1 生成機(jī)制

目前認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成的主要機(jī)制包括血管形成（Vasculogenesis）、血管生成（Angiogenesis）和動(dòng)脈生成（Arteriogenesis）。

1.1 血管形成 一般認(rèn)為血管形成發(fā)生在循環(huán)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育期間，且是從中胚層來源的內(nèi)皮前體細(xì)胞通過響應(yīng)局部信號(hào)而遷移分化重新形成血管的過程。研究發(fā)現(xiàn)，在成人中也存在源自骨髓的內(nèi)皮前體細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)并被募集到新血管形成的部位。此外，造血祖細(xì)胞也在胚胎和成人新血管的形成中發(fā)揮了作用。血管形成機(jī)制復(fù)雜，目前尚未研究確切，多種生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）、血小板源生長(zhǎng)因子BB（PDGF-BB）等及基因如 CD34、CD133、c-kit、SCA-1 等可能參與其中［2］。

1.2 血管生成 新的血管隨后可通過出芽（sprouting）和套疊（intussusception）從已有的 血管叢發(fā)育而來，這種新血管的形成被定義為血管生成。既往對(duì)套疊式血管生成方式關(guān)注較少。（1）出芽式血管生成：該方式研究較多，在血管生成過程中，新的毛細(xì)血管在組織缺血區(qū)域周圍形成。首先，隨著局部缺血，缺血區(qū)域釋放生長(zhǎng)因子如缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管舒張、血管通透性增加、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，進(jìn)而分泌更多的生長(zhǎng)因子和炎癥介質(zhì)，同時(shí)缺氧通過上調(diào)生長(zhǎng)因子受體增強(qiáng)局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞對(duì)各種生長(zhǎng)因子的敏感性。其次，這些生長(zhǎng)因子和炎癥介質(zhì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放金屬蛋白酶，溶解細(xì)胞外基質(zhì)和原血管的基底膜。然后內(nèi)皮細(xì)胞從原始血管壁逃逸，遷移到周圍基質(zhì)，開始增殖，形成連接相鄰血管的芽。隨著芽向血管生成刺激源延伸，內(nèi)皮細(xì)胞在粘附分子作用下互相粘附遷移。隨后這些芽形成芽環(huán)，成為完整的管狀結(jié)構(gòu)。隨著時(shí)間的推移，最后連續(xù)的管狀結(jié)構(gòu)吻合，血流建立。除內(nèi)皮細(xì)胞外，周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也參與了這些新生血管的成熟［3］。（2）套疊式血管生成：該方式目前關(guān)注較少，套疊式血管生成是指通過套疊柱插入已有血管內(nèi)腔導(dǎo)致原有血管腔的分割和新生血管的形成，是微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變的動(dòng)態(tài)血管內(nèi)過程。其最早由Caduff等于1983年發(fā)現(xiàn)。套疊式血管生成的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征是套疊柱：一種跨越小血管和毛細(xì)血管腔的圓柱形微結(jié)構(gòu)，其形成需經(jīng)多個(gè)步驟：包括毛細(xì)血管內(nèi)壁中的內(nèi)皮細(xì)胞相互遷移接觸，內(nèi)皮細(xì)胞連接處重組，周細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞侵入套疊柱并釋放膠原纖維，最后柱的體積增大并相互融合，將初始毛細(xì)管分成兩個(gè)新的毛細(xì)管［4］。套疊柱的延伸似乎是修剪多余或無效血管、改變分叉血管的分支角度和復(fù)制現(xiàn)有血管的機(jī)制。套疊式血管生成在冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)中研究較少，部分原因在于其是一種血管內(nèi)過程，而傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡無法觀察到。有研究提示壁面剪切應(yīng)力、血流量在此過程中起到重要作用。此外套疊式血管生成還受生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)，例如 VEGF、VEGFR2、FGF-2、PDGF 等［5］。

1.3 動(dòng)脈生成 動(dòng)脈生成描述了持續(xù)改變的血流條件下冠狀動(dòng)脈（伴隨著天然血管分支和吻合支）的結(jié)構(gòu)重塑。動(dòng)脈生成在物理刺激下包括預(yù)先存在的側(cè)支血管的生長(zhǎng)、重塑和擴(kuò)張。切向流體剪切應(yīng)力的增加以及骨髓來源的單核細(xì)胞的募集是動(dòng)脈生成的主要機(jī)制。冠狀動(dòng)脈中的一支主要血管閉塞導(dǎo)致下游壓力降低，使得側(cè)支（側(cè)支起源于同一動(dòng)脈的近端或者是另一不受影響的動(dòng)脈）壓力梯度增加。該壓力梯度變化是使通過側(cè)支小動(dòng)脈血流量增加的驅(qū)動(dòng)力，進(jìn)而導(dǎo)致流體剪切應(yīng)力增加，激活側(cè)支小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)基因表達(dá)。側(cè)支內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)流體剪切應(yīng)力的確切過程仍未揭示。目前研究認(rèn)為其可能是由多因素參與的過程，稱之為“機(jī)械感應(yīng)”［6］。機(jī)械傳感器位于細(xì)胞膜上并與細(xì)胞骨架緊密連接，不僅包括內(nèi)皮表面上的某些機(jī)械敏感通道（將物理力轉(zhuǎn)換為細(xì)胞反應(yīng)），還包括糖萼等［7］。過程比較復(fù)雜，總體過程為各種細(xì)胞因子活化，信號(hào)通路激活使得單核細(xì)胞吸引、活化和粘附，同時(shí)分泌分泌基質(zhì)降解產(chǎn)物后轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并分泌更多的生長(zhǎng)因子和趨化因子刺激平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

2 評(píng)價(jià)方法

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的評(píng)價(jià)方法近年來進(jìn)展較少，主要分為侵入性評(píng)估和非侵入性評(píng)估2類。

2.1 非侵入性評(píng)估方法 目前常用的非侵入性評(píng)估方法有心肌造影超聲心動(dòng)圖（MCE），正電子發(fā)射斷層掃描（PET），單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT），心臟磁共振成像（CMR）和心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等。在冠狀動(dòng)脈完全閉塞的情況下，非侵入性技術(shù)評(píng)估側(cè)支效果是最顯著的。在非閉塞性病變中，側(cè)支功能的好壞可以通過比較解剖學(xué)的程度與觀察到的功能性結(jié)果得出。與侵入性冠狀動(dòng)脈造影比較，這些技術(shù)可實(shí)現(xiàn)的空間和時(shí)間分辨率仍較低，基本上不適合冠狀動(dòng)脈側(cè)支的結(jié)構(gòu)評(píng)估［8］。

2.2 侵入性評(píng)估方法 （1）血管造影：按照Rentrop等［9］所述的半定量血管造影評(píng)分，側(cè)支血管從不可見到顯而易見被分為0～3級(jí)。血管造影通常需要雙重插管技術(shù)，以允許在（同側(cè)和/或?qū)?cè)）供體動(dòng)脈中注射造影劑，并在閉塞動(dòng)脈中放置閉塞球囊。這個(gè)方法涉及到對(duì)側(cè)冠狀動(dòng)脈的球囊閉塞，大多數(shù)臨床醫(yī)師和研究人員應(yīng)用Rentrop評(píng)分時(shí)沒有封閉對(duì)側(cè)血管。未對(duì)其進(jìn)行球囊閉塞會(huì)使得術(shù)者低估了側(cè)支循環(huán)的程度。（2）側(cè)支功能評(píng)估：側(cè)支血流指數(shù)（CFI）側(cè)支循環(huán)功能的侵入性定量評(píng)估依賴于對(duì)遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈壓力或血流速度信號(hào)的檢測(cè)。為達(dá)此目的，在冠狀動(dòng)脈導(dǎo)絲遠(yuǎn)側(cè)尖端附近配備壓力和/或多普勒傳感器并將導(dǎo)絲定位在感興趣的冠狀動(dòng)脈中。然后用球囊堵塞冠狀動(dòng)脈順行血流，閉塞血管遠(yuǎn)端的多普勒傳感器可測(cè)得側(cè)支血流流速。之后對(duì)血管進(jìn)行血管成形術(shù)開通血管并再次測(cè)量流速。然后將側(cè)支血流速度與術(shù)后開通血管血流速度進(jìn)行比較，得出在突然血管閉塞情況下可通過側(cè)支循環(huán)保留的正常血流百分比。即CFI=V1/V2，V1指冠狀動(dòng)脈阻斷后的遠(yuǎn)端血流速度，V2指冠狀動(dòng)脈完全恢復(fù)開放時(shí)的遠(yuǎn)端血流速度。類似，可以測(cè)得基于壓力的 CFI，其公式為 ：CFI=（Poccl-CVP）/（Pao-CVP），其中Poccl為冠狀動(dòng)脈阻斷后的遠(yuǎn)端平均冠脈壓，Pao為平均主動(dòng)脈壓，CVP為中心靜脈壓。壓力性CFI≥0.217可作為側(cè)支循環(huán)良好的臨界值［10］。側(cè)支間接供應(yīng)血流超過正常順行血流的22%足以預(yù)防靜息狀態(tài)下的心肌缺血。壓力傳感器產(chǎn)生的壓力信號(hào)穩(wěn)定，而多普勒信號(hào)易產(chǎn)生室壁運(yùn)動(dòng)偽影并且信號(hào)經(jīng)常無法采集到。

3 影響因素

目前主要認(rèn)為冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成與冠狀動(dòng)脈狹窄程度，流體剪切應(yīng)力以及部分冠心病危險(xiǎn)因素有關(guān)。最近研究新發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子及基因表達(dá)可能也影響側(cè)支生成。冠狀動(dòng)脈顯著狹窄的存在是側(cè)支重塑過程中血管直徑增加的必要條件，其嚴(yán)重程度決定了壓力梯度，增強(qiáng)剪切應(yīng)力促進(jìn)側(cè)支重塑。在冠心病患者中，已發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈阻塞的嚴(yán)重程度是側(cè)支功能程度的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。慢性完全閉塞病變患者的側(cè)支血流好于非閉塞性病變患者［11］。此外，心動(dòng)過緩（與β受體阻滯劑無關(guān)）是側(cè)支功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可導(dǎo)致心室舒張期延長(zhǎng)，增加冠脈血流量及剪切應(yīng)力，有利于引發(fā)側(cè)支生長(zhǎng)。另外，預(yù)先存在的側(cè)支的數(shù)量和平均直徑在個(gè)體間存在顯著差異，這提示可能與遺傳相關(guān)。

近期有研究發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子和特殊基因的表達(dá)與側(cè)支循環(huán)形成相關(guān)，血清mimeca蛋白，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF），多效生長(zhǎng)因子（pleiotrophin）均與側(cè)支循環(huán)形成相關(guān)［12-13］，中期因子（Midkine），VEGFA水平，內(nèi)皮一氧化氮合酶1，一氧化氮合酶3的上調(diào)促進(jìn)側(cè)支生長(zhǎng)［14］。乙醛脫氫酶2基因（ALDH2）具有通過HIF和VEGF調(diào)節(jié)血管生成的能力。ALDH2基因型缺陷患者具有較差的側(cè)支循環(huán)［15］。

4 治療策略

既往研究已經(jīng)證明體育運(yùn)動(dòng)、體外反搏、伊伐布雷定等能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，近來研究熱點(diǎn)在于靶向抑制及干細(xì)胞治療。動(dòng)脈生成與血管壁上增強(qiáng)的流體剪切應(yīng)力有關(guān)，體育鍛煉將是誘導(dǎo)動(dòng)脈生成的治療選擇。運(yùn)動(dòng)期間心輸出量以及冠狀動(dòng)脈血流量增加，進(jìn)而導(dǎo)致剪切應(yīng)力增加促進(jìn)側(cè)支生長(zhǎng)［16］。體外反搏可以視作是對(duì)體育運(yùn)動(dòng)的模擬，通過增加前負(fù)荷和降低后負(fù)荷來加強(qiáng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的剪切應(yīng)力，進(jìn)而促進(jìn)側(cè)支循環(huán)［17］。Camici等［18］發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能通過降低心率促進(jìn)慢性穩(wěn)定性冠心病患者的側(cè)支生長(zhǎng)。

多個(gè)研究證明通過血管內(nèi)注射或皮下輸注GM-CSF和G-CSF可刺激側(cè)支生成。這與其動(dòng)員骨髓中粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系祖細(xì)胞、促進(jìn)多個(gè)造血細(xì)胞群（包括單核細(xì)胞）的存活、增殖和分化有關(guān)［19］。但在臨床研究中有患者出急性冠脈綜合征甚至死亡［20］，故上述方法的安全性仍值得商榷。

靶向抑制是近年來的研究熱點(diǎn)之一，Schirmer等［21］研究發(fā)現(xiàn)干擾素-β在側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的患者中過度表達(dá)使得平滑肌細(xì)胞增殖減弱，進(jìn)而阻止側(cè)支血管的成熟［22］。Galectin-2mRNA是動(dòng)脈生成調(diào)節(jié)的新靶點(diǎn)，Huntzinger等闡述了microRNA通過翻譯抑制或降低轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)在血管重塑中起重要作用。擁有較差的側(cè)支循環(huán)的患者中，阻斷可能阻礙側(cè)支血管生長(zhǎng)的途徑可能是另一種有效的方法。另外單一生長(zhǎng)因子的治療可能不足以刺激復(fù)雜的側(cè)支生長(zhǎng)，干細(xì)胞能產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的促血管生成和愈合作用。多個(gè)研究表明，干細(xì)胞可促進(jìn)血管新生并改善心功能。其機(jī)制可能是不同類型干細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，通過旁分泌上調(diào)VEGF，HGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1等的表達(dá)；適度改變?cè)囼?yàn)方法（細(xì)胞類型，細(xì)胞數(shù)量，給藥時(shí)間和方式，目標(biāo)人群）或更大的臨床試驗(yàn)可能會(huì)取得更好的結(jié)果［23-26］。

5 臨床意義

良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)具有顯著的臨床意義：減少心肌梗死后的心肌梗死面積，減少梗死后心室擴(kuò)張和心室動(dòng)脈瘤形成，降低心血管疾病發(fā)病率及病死率。此外，在心肌缺血導(dǎo)致的心律失常中，良好的側(cè)支循環(huán)對(duì)缺血誘導(dǎo)的QT間期延長(zhǎng)具有保護(hù)作用［27］。

6 小結(jié)

冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成的主要機(jī)制包括血管形成、血管生成和動(dòng)脈生成。動(dòng)脈生長(zhǎng)在側(cè)支形成中占有更重要的意義。壓力衍生的CFI目前是評(píng)估側(cè)支循環(huán)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。影響側(cè)支循環(huán)的因素較多。良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)對(duì)心肌起到保護(hù)作用。側(cè)支循環(huán)是今后冠心病預(yù)防和治療的一個(gè)研究方向。目前增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)的治療方法仍不成熟，仍需積極探索。