何仁穎，何威，張斌

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

皮膚覆蓋于人體表面，是人體面積最大的器官。其作為機(jī)體抵御外界環(huán)境的第一道防線，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著十分重要的作用。角質(zhì)形成細(xì)胞是皮膚的主要構(gòu)成細(xì)胞，也是肝X受體（Liver X receptors，LXRs）的主要表達(dá)部位。LXRs在皮膚生理、病理方面起著重要的作用。本文將對(duì)LXRs及其調(diào)節(jié)的代謝網(wǎng)絡(luò)在皮膚中的作用及相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 LXRs的概述

LXRs是配體激活的核受體超家族成員。1995年Willy等[1]從肝cDNA文庫中分離得到，因其在肝臟中有著豐富的表達(dá)，被命名為LXRs。LXRs在人體內(nèi)主要分為LXRα和LXRβ兩種亞型。雖然兩種亞型之間有77%的同源性，但在分布和功能上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。隨著對(duì)LXRs研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，LXRs及其配體可通過調(diào)控相關(guān)信號(hào)分子的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，從而對(duì)細(xì)胞的生長和分化進(jìn)行調(diào)控。在人的細(xì)胞分化、生長發(fā)育、物質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著十分重要的作用。當(dāng)LXRs及其調(diào)節(jié)的代謝通路功能紊亂時(shí)，可導(dǎo)致多種疾病如糖尿病、冠心病、乳腺癌、前列腺癌等的發(fā)生，進(jìn)而影響人體健康[3-5]。

2 LXRs與皮膚

2.1 LXRs與正常皮膚 在正常皮膚中，表皮的脂代謝十分活躍，是LXR的重要靶器官。研究發(fā)現(xiàn)，LXRβ是人和小鼠表皮中的主要表達(dá)亞型，在表皮基底層、毛囊外根鞘細(xì)胞中和皮脂腺細(xì)胞內(nèi)均有較高表達(dá)[6-7]。使用LXR激動(dòng)劑GW683965和TO901317可抑制毛囊細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞的增殖[7-8]。

2.2 LXR與皮膚老化

2.2.1 LXR與自然老化 皮膚老化主要分為自然老化和光老化兩種生物學(xué)過程。皮膚的自然老化是隨著年齡的增長而自然發(fā)生的。細(xì)胞因子的產(chǎn)生如前列腺素E2（PGE2）、金屬蛋白酶（MMP）和氧化損傷會(huì)加速皮膚老化的進(jìn)程[9]。研究表明，在LXRβ-基因敲除鼠皮膚中，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少，表皮變薄。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TO901317通過增加AP-1活性，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞早期分化標(biāo)志性蛋白傘形蛋白（IVL）及終末分化標(biāo)志物兜甲蛋白（LOR），絲聚蛋白（FLG）和TGM1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化。這表明TO901317通過LXRβ對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化進(jìn)行調(diào)控[10-11]。在脂質(zhì)調(diào)節(jié)方面，隨著年齡的增長，皮膚中總脂質(zhì)含量逐漸降低，皮膚干燥，表皮屏障功能受損。LXR配體參與了脂肪酸合成基因如SREBF1和SREBF2等的表達(dá)，以及膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因如APOE等的表達(dá)并通過誘導(dǎo)膽固醇和脂質(zhì)流出所需的脂質(zhì)結(jié)合蛋白和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員的表達(dá)，來增加人角質(zhì)形成細(xì)胞和小鼠表皮中脂質(zhì)含量[12]。局部使用LXR內(nèi)源性配體后，經(jīng)表皮流失的水分減少，無毛小鼠表皮中膽固醇、脂肪酸和鞘脂的合成增加[13]。由此可見，在自然老化過程中，活化的LXR可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性來調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，還可以通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中脂質(zhì)合成相關(guān)酶的表達(dá)來改善皮膚屏障功能和改善皮膚不適癥狀[14]。

2.2.2 LXR與光老化 在皮膚光老化過程中，LXRβ-基因敲除鼠的成纖維細(xì)胞中脂質(zhì)積累增多，增強(qiáng)了UVA誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化水平。在轉(zhuǎn)錄水平上也發(fā)現(xiàn)，敲除LXRβ會(huì)導(dǎo)致皮膚老化的發(fā)生，而LXR配體可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)平衡來逆轉(zhuǎn)老化的形成[15]。在光老化模型中，LXR激動(dòng)劑可以抑制LXR-NF-κB途徑，發(fā)揮抗老化的作用。TO901317可下調(diào)UV誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞中腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細(xì)胞介素（IL）-8和MMP3的表達(dá)水平，但在LXRβ-基因敲除鼠中則無此效應(yīng)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，LXR配體可通過抑制PGE 2的表達(dá)和下調(diào)COX-2在成纖維細(xì)胞中的表達(dá)來調(diào)控皮膚老化的過程[10]。因此在光老化的小鼠模型中，LXR激動(dòng)劑可調(diào)控小鼠的光老化的進(jìn)程。

2.3 LXR與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是皮膚科最常見的慢性、瘙癢性、炎癥性疾病之一。近年來，越來越多的證據(jù)表明，AD的發(fā)生與角質(zhì)層結(jié)構(gòu)和功能的改變，皮膚屏障功能異常相關(guān)[16]。有研究表明，隨著AD患者皮損嚴(yán)重程度加重，LXR表達(dá)顯著降低[17]。Hatano等[18]在半抗原惡唑酮（（Oxazolone，Ox）誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎模型（Ox-AD）中，局部使用LXR的激動(dòng)劑后，角質(zhì)層水化作用明顯增強(qiáng)，表皮增生情況明顯好轉(zhuǎn)，皮膚屏障功能明顯改善，還可以通過減少細(xì)胞因子、促炎物質(zhì)的產(chǎn)生，下調(diào)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)來減少炎癥的發(fā)生[19]。因此，LXR激動(dòng)劑有望成為治療特應(yīng)性皮炎的新方案。

2.4 LXR與銀屑病 銀屑病（Psoriasis）是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。有研究表明，在銀屑病皮損的角質(zhì)形成細(xì)胞中，LXRa基因表達(dá)水平顯著降低。在健康受試者的角質(zhì)形成細(xì)胞中，敲除LXRα基因?qū)⒈憩F(xiàn)出與銀屑病皮損部位角質(zhì)形成細(xì)胞相似的基因譜。如在銀屑病皮損上使用LXR的激動(dòng)劑，將有助于銀屑病皮損向正常皮膚轉(zhuǎn)換[20]。由此可見，在銀屑病疾病進(jìn)展過程中，LXRα可作為一個(gè)分子開關(guān)來調(diào)控疾病的進(jìn)展。LXRα基因調(diào)節(jié)編碼的各種細(xì)胞因子和趨化因子（例如IL-6，IL-8和IFN-γ），對(duì)調(diào)節(jié)銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖起著十分重要的作用。通過對(duì)細(xì)胞周期的分析發(fā)現(xiàn)，LXRα可減少處于細(xì)胞周期S期的角質(zhì)形成細(xì)胞的數(shù)量。但在LXRα基因敲除的角質(zhì)形成細(xì)胞中，處于S期的細(xì)胞則明顯增加[20-21]。由此可以得出，LXRα的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的過度增殖，有助于銀屑病患者皮損的控制。

對(duì)LXR基因分析后發(fā)現(xiàn)，在LXR-RXR結(jié)合區(qū)域中存在AP1基序的特異性富集。由于AP1的大量表達(dá)是角質(zhì)形成細(xì)胞分化密切相關(guān)，因此LXR可能通過AP1調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的分化過程[10，22]。但在銀屑病皮損中AP1活性明顯減少，且在雙突變小鼠中，組分Jun B和c-Jun的缺失會(huì)導(dǎo)致銀屑病樣斑塊的形成[23]。因此，LXR激活后，可通過AP1-LXR途徑上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分化基因AP1的表達(dá)，調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和表皮脂質(zhì)的產(chǎn)生來改善皮膚屏障功能，進(jìn)而緩解銀屑病的臨床癥狀。因此，LXR配體在銀屑病治療方面有很好的應(yīng)用前景。

2.5 LXR與白癜風(fēng) 白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種由于表皮基底層黑素細(xì)胞的破壞引起的皮膚色素脫失性疾病。Lei等[25]發(fā)現(xiàn)，LXR的活化與白癜風(fēng)皮損中黑素細(xì)胞的遷移過程密切相關(guān)。細(xì)胞遷移涉及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，細(xì)胞黏附作用的改變和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑。ECM重塑與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑（金屬蛋白酶的組織抑制劑，TIMP）相關(guān)，MMP的活性受TIMP的抑制[25]和轉(zhuǎn)錄因子如AP-1，SP-1 和 Ets家族成員的調(diào)節(jié)[26]。Kumar等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，在白癜風(fēng)患者中MMP-2和MMP-9活性顯著降低，影響成黑素細(xì)胞和黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)皮損復(fù)色過程中的作用。在正常對(duì)照組皮膚的黑素細(xì)胞中有MMP和轉(zhuǎn)錄因子Ets-1的表達(dá)，而白癜風(fēng)皮損的黑素細(xì)胞中則無相關(guān)表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子Ets-1不僅可以參與調(diào)控細(xì)胞生長、存活和遷移，還可調(diào)控MMP家族各成員的表達(dá)。在Ets-1基因敲除鼠的皮膚中，黑素細(xì)胞的增殖、存活和遷移過程均存在缺陷，皮膚出現(xiàn)白色斑點(diǎn)。在白癜風(fēng)患者皮損中也存在類似情況[26-27]。Lee等[29]報(bào)道，活化的LXR可以通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）促進(jìn)MITF降解，引起黑素細(xì)胞分化標(biāo)記物的下調(diào)和抑制黑素生成[8]。由此可見，活化的LXR通過細(xì)胞信號(hào)通路參與了黑素細(xì)胞凋亡和遷移過程。在白癜風(fēng)皮損周圍的黑素細(xì)胞中，LXRα的表達(dá)上調(diào)可以降低其黏附作用。使用LXRα激動(dòng)劑22（R）-羥基膽固醇，可下調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，使黑素細(xì)胞黏附作用減弱，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致復(fù)色障礙。Lee等[29]也證實(shí)了，活化的LXR對(duì)黑素生成和細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生影響。由此可見LXR下調(diào)了黑素細(xì)胞的黏附作用與白癜風(fēng)的復(fù)色過程相關(guān)?；谏鲜鲅芯?，LXR在白癜風(fēng)的發(fā)生和復(fù)色過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是白癜風(fēng)治療的潛在靶點(diǎn)。

2.6 LXR與惡性黑素瘤 惡性黑素瘤（Malignant melanoma，MM）多發(fā)生于皮膚，是一種有高度侵襲性，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤[30]。治療上，除手術(shù)切除以外，目前尚無更有效的治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，在B16F10鼠黑素瘤細(xì)胞系中，LXRβ可抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖，使用激動(dòng)劑T0901317處理B16F10細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)凋亡通路相關(guān)蛋白Caspase-3的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡[29]。Zhang等[31]用LXR激動(dòng)劑（T0901317）處理人B16和A-357黑色素瘤細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)，LXRβ可調(diào)控APOE的表達(dá)，從而影響腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移過程等多個(gè)環(huán)節(jié)[32-33]。Prahallad等[34]發(fā)現(xiàn)，敲除APOE的情況下，LXRβ激動(dòng)劑GW3965介導(dǎo)的腫瘤侵襲作用將被阻斷。因此，LXR配體可以通過調(diào)控APOE的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄水平上抑制惡性黑素瘤的進(jìn)程。Lee等[29]研究表明，LXR激活還可以通過Ras和Erk誘導(dǎo)MITF的降解，下調(diào)黑素生成酶，抑制人黑素細(xì)胞和B16黑素瘤細(xì)胞的黑素生成。也有研究表明，LXR抗腫瘤的機(jī)制可能通過下調(diào)AKT磷酸化，通過AKT信號(hào)通路發(fā)揮抗黑素瘤作用[31]。在LXRβ靶向治療的動(dòng)物模型中，動(dòng)物存活時(shí)間明顯延長，腫瘤轉(zhuǎn)移受到明顯抑制?；罨腖XR β和目前治療黑色素瘤的一線方案如抗CTLA-4抗體等聯(lián)合使用，將更好的發(fā)揮其抑制增殖的作用[35]。在黑色素瘤病情進(jìn)展過程中，LXRs發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，LXR激動(dòng)劑有望成為治療黑素瘤新的靶向治療的藥物。

3 展望

目前研究發(fā)現(xiàn)，LXR在維持皮膚屏障功能方面發(fā)揮著重要的作用。但LXR在皮膚中是如何影響物質(zhì)代謝，調(diào)控細(xì)胞生長和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的，其相關(guān)機(jī)制尚不十分明確。后續(xù)研究若能進(jìn)一步闡明該機(jī)制，將為皮膚疾病的治療提供新的思路。