王志麗綜述，崔麗英，2審校

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種以皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束和脊髓運動神經(jīng)元變性為特征的進行性神經(jīng)退行性疾病[1]。常表現(xiàn)為肌肉無力和萎縮,尤其是手部小肌肉。在ALS患者中，常優(yōu)先累及手內(nèi)肌的大魚際肌肌群包括拇短展肌(Abductor pollicis brevis,APB)和第一骨間肌(first dorsal interosseous muscle,FDI)，而包括小指展肌(Abductor digiti minimi,ADM)在內(nèi)的小魚際肌群則相對豁免，這一獨特的手內(nèi)肌分裂萎縮模式稱為“分裂手”。近年來，分裂手現(xiàn)象被認為是ALS一個非常有用的臨床標志，并且該現(xiàn)象似乎是ALS早期且具有高特異性的臨床表現(xiàn)[2～4]。雖然構(gòu)成分裂手的APB，F(xiàn)DI和ADM受相同脊髓節(jié)段(C8-T1)的支配，并且FDI和ADM由同一尺神經(jīng)支配，在ALS中卻受累程度不一。因此，分裂手的機制較復雜。目前已提出3種可能的機制，包括大魚際肌肌群具有較大的中央代表區(qū)的皮質(zhì)輸入過程、周圍軸突興奮性異常和支配手內(nèi)肌的脊髓運動神經(jīng)元池的功能障礙[5～7]。有研究表明，皮質(zhì)功能障礙是導致ALS的分裂手現(xiàn)象的最可能原因[7]，而脊髓/周圍機制的參與仍然存在爭議[5,8,9]。本文將對分裂手現(xiàn)象發(fā)生機制及其診斷指標的診斷效用做一綜述。

1 概 述

20世紀90年代，Wilbourn在常規(guī)工作中記錄了ALS患者正中神經(jīng)支配的APB和拇對掌肌、尺神經(jīng)支配的FDI和ADM的復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅以及失神經(jīng)程度，發(fā)現(xiàn)ALS患者大魚際肌肌群(APB/FDI)的失神經(jīng)改變比小魚際肌(ADM)更顯著且更頻繁。而且，F(xiàn)DI的失神經(jīng)改變可能比其他肌肉更嚴重，甚至可能出現(xiàn)于APB之前[4]。并且于1992年和1994年分別在會議摘要“運動神經(jīng)元病中尺神經(jīng)支配手內(nèi)肌萎縮分離”[10]及“運動神經(jīng)元病中內(nèi)側(cè)和外側(cè)手內(nèi)肌萎縮分離”[11]中報道了這種分裂的現(xiàn)象。直到1996年首次提出“分裂手”這一概念[12]。在手內(nèi)肌中，主要累及“外側(cè)(大魚際肌)手”，包括正中神經(jīng)支配的肌肉(APB、拇對掌肌)、尺神經(jīng)支配肌肉(FDI、拇收肌和拇短屈肌)，而小魚際肌(ADM)相對保留，這種分裂的手內(nèi)肌萎縮模式被Wilbourn稱為分裂手。此后，Kuwabara等人[13]前瞻性地使用運動單位計數(shù)(MUNE)檢查了ALS患者支配APB和ADM的運動神經(jīng)元丟失，結(jié)果顯示APB的運動單位丟失明顯高于ADM。同時對CMAP波幅進行了簡單比較，發(fā)現(xiàn)ALS患者的APB/ADM CMAP比值較正常人和和頸椎病性肌萎縮、延髓脊肌萎縮癥或周圍神經(jīng)病變等神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照組明顯降低，證實了ALS患者中手內(nèi)肌存在受累分離的現(xiàn)象。

2 分裂手綜合征的脊髓和周圍機制

Wilbourn在提出ALS患者存在分裂手現(xiàn)象之后發(fā)現(xiàn)在一些其他疾病包括：Werdnige-Hoffmann病、良性局灶性運動神經(jīng)元病、遠端型脊髓灰質(zhì)炎中也存在分裂手現(xiàn)象，因此認為該現(xiàn)象并不僅局限于ALS，可能是特定于前角細胞疾病[4]。另外，Schelhaas等人[14]也發(fā)現(xiàn)在有下運動神經(jīng)元變性特征的疾病如常染色體顯性遺傳遠端脊肌萎縮癥、脊髓小腦性共濟失調(diào)3型、青少年型肌肉萎縮癥中存在分裂手現(xiàn)象，并提出分裂手分布的神經(jīng)元丟失現(xiàn)象起源于脊髓運動神經(jīng)元,而非皮質(zhì)。脊髓機制的提出得到了一些學者的認可。Fang等[9]曾使用F波作為監(jiān)測脊髓興奮性的指標進行研究，結(jié)果顯示支配APB和ADM的脊髓運動神經(jīng)元功能障礙存在差異，因此認為脊髓運動神經(jīng)元池功能異常參與了ALS分裂手的發(fā)生。同時脊髓機制的參與也存在爭議。近期，Cengiz等人[8]使用皮膚靜息期(cutaneous silent period,CutSP)作為評估脊髓興奮性的指標，發(fā)現(xiàn)ALS患者ADM和FDI的CutSP測量值之間無差異，因此提出反對脊髓興奮性改變對分裂手現(xiàn)象的貢獻。然而該研究尚未同時對APB的CutSP測量值進行對比分析，存在一定的局限性。

周圍軸突機制方面，研究已證實軸突離子通道傳導功能障礙是ALS病理生理過程的一部分。在有關(guān)ALS神經(jīng)興奮性研究中，主要存在兩種異常周圍運動軸突的離子電導：持續(xù)鈉電流增加和鉀電流減少，兩者均增加軸突的興奮性，表現(xiàn)出強度-時限常數(shù)(strength-duration time constant,SDTC)和去極化閾值電緊張(threshold electrotonus，TE)的異常，尤其是節(jié)點持續(xù)性鈉電流是軸突興奮性的主要決定因素，與ALS中神經(jīng)退行性病變和存活有關(guān)[5]。既往研究使用閾值跟蹤技術(shù)調(diào)查了正常受試者的軸突興奮性，結(jié)果顯示與ADM軸突相比，APB和FDI軸突的SDTC更長，去極化TE變化更大，表明APB和FDI軸突的節(jié)點持續(xù)性鈉電導比ADM軸突更為活躍，因此認為APB和FDI軸突的生理興奮性高于ADM[6,15,16]。而在生理上具有更持續(xù)的鈉電流的運動軸突可能更容易受到傷害、更容易死亡(比如在ALS中)，這可能有助于分裂手的發(fā)展[17]。研究者們對軸突功能障礙介導的周圍機制是否有助于ALS分裂手的發(fā)生進行了進一步評估。Shibuya等人[6]發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，ALS患者的APB和ADM軸突均有較長的SDTC、去極化TE的閾值變化更大，而且APB軸突的SDTC延長程度大于ADM。該文作者認為軸突興奮性的改變可能與ALS的運動神經(jīng)元死亡有關(guān)，APB軸突顯著的超興奮性可能促進了分裂手的發(fā)展。然而，軸突興奮性的改變有助于分裂手的發(fā)展這一觀念并未得到其他研究的證實。此后，Menon等人[5,7]發(fā)現(xiàn)ALS患者APB和ADM軸突記錄的SDTC均顯著延長，而FDI軸突的SDTC并沒有顯著延長。同時，支配三塊手內(nèi)肌軸突的去極化TE都顯著減少，表明ALS患者存在彌漫性軸突膜電傳導功能障礙，而這一變化并沒有遵循分裂手模式，反駁了軸突興奮性異常構(gòu)成ALS中分裂手征現(xiàn)象病理生理學基礎(chǔ)的觀點，認為軸突功能障礙可能是繼發(fā)于ALS內(nèi)在病理生理起源的下游過程。

3 分裂手綜合征的皮質(zhì)機制

基于手內(nèi)肌APB、FDI和ADM受到相似脊髓節(jié)段(C8-T1)的重疊支配，且FDI和ADM受尺神經(jīng)的同一支配，局部脊髓運動神經(jīng)元池功能障礙和周圍神經(jīng)軸突興奮性變化不能完全解釋ALS的分裂手現(xiàn)象[5,8]。從ALS內(nèi)在病理生理機制來看，已經(jīng)確立了ALS中優(yōu)先累及皮質(zhì)運動神經(jīng)元通路[3]，同時研究表明ALS開始于皮質(zhì)運動神經(jīng)元的過度興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元的喪失[18,19]，而且皮質(zhì)神經(jīng)元超興奮性可能通過順行性谷氨酸興奮毒性機制誘導前角細胞變性[20]。人類日常使用APB和FDI的頻率明顯大于ADM，頻繁地使用大魚際肌肌群可能會導致支配APB和FDI的上、下運動神經(jīng)元更強的氧化應激和代謝需求[13]，更容易受到谷氨酸興奮毒性的影響。從解剖基礎(chǔ)來看，人類具有最大的手指靈巧度，因此具有豐富的皮質(zhì)脊髓神經(jīng)投射。大魚際肌肌群(APB/FDI)在手指運動(精確抓握或捏夾)的執(zhí)行過程中至關(guān)重要，從而表現(xiàn)出更大的皮質(zhì)代表區(qū)，并且大魚際肌肌群的最大靈活性與最廣泛的皮質(zhì)運動神經(jīng)元輸入有關(guān)[3,21]。Lawrence等人[22]將猴從腦干水平切除雙側(cè)錐體后，發(fā)現(xiàn)猴可以接觸到某物體，但精確抓握的能力被永久性地削弱了，表明了皮質(zhì)脊髓束對靈巧手指運動的控制具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)精確抓握等靈巧手指運動控制的受損也存在于一些上運動神經(jīng)元損害的疾病，如內(nèi)囊卒中，尤其是內(nèi)囊后側(cè)卒中的患者存在手抓握精確動作受損，而手指其他方面的功能均良好[23]。捏夾和精確抓握這一復雜動作依賴于上運動神經(jīng)元的完整性。因此，ALS患者早期手功能障礙優(yōu)先影響執(zhí)行捏夾動作的肌肉包括APB和FDI所表現(xiàn)的分裂手綜合征就不能完全歸因于周圍神經(jīng)病理生理學。

既往通過經(jīng)顱磁刺激(TMS)研究已經(jīng)確定了皮質(zhì)過度興奮作為ALS的早期特征并與神經(jīng)退行性病變有關(guān)[24]。在健康受試者上肢肌肉中也確定了存在顯著的皮質(zhì)興奮性差異：與小魚際肌相比，大魚際肌的皮質(zhì)內(nèi)抑制和皮質(zhì)神經(jīng)元輸出的程度更大，提示皮質(zhì)代表區(qū)和皮質(zhì)神經(jīng)元對大魚際肌的投射更大[7,25]。Weber等人[3]曾對ALS患者和健康受試者經(jīng)顱磁刺激引起的運動誘發(fā)電位(MEP)波幅與外周神經(jīng)刺激誘發(fā)的CMAP比值(MEP/CMAP)進行研究，該比值可測量運動皮質(zhì)對脊髓運動神經(jīng)元池、所支配肌肉的輸入，是提示異常起源于運動皮質(zhì)的有用指標。該研究發(fā)現(xiàn)在健康受試者中，大魚際肌肌群記錄的MEP/CMAP比值明顯大于小魚際肌所記錄的比值，提示大魚際肌肌群具有更強的皮質(zhì)運動神經(jīng)元輸入。然而在ALS患者中大魚際肌MEP/CMAP比值顯著降低，小魚際肌記錄的該比值卻并未降低，從而認為在ALS中選擇性優(yōu)先累及輸入到大魚際肌肌群的皮質(zhì)運動神經(jīng)元，且皮質(zhì)運動神經(jīng)元病變或功能障礙可能是手功能障礙和萎縮的主要決定因素。此外，在人類運動皮質(zhì)和幾乎所有的身體肌群的運動神經(jīng)元池之間存在直接的單突觸連接，但除外眼外肌和膀胱壁[26]。脊髓前角細胞上廣泛的單突觸連接則可能與更多的谷氨酸釋放有關(guān)，由谷氨酸誘導的興奮性毒性可能導致單突觸連接的肌群運動神經(jīng)元在ALS中優(yōu)先退化[15]，而眼外肌和膀胱壁正好都在ALS中相對幸免直到晚期才受累[27]。以上這些均支持分裂手現(xiàn)象可能的皮質(zhì)起源學說。2014年，Menon等人[7,25]對ALS患者和正常人的皮質(zhì)興奮性(使用配對脈沖閾值跟蹤TMS)和周圍軸突興奮性同時進行研究以了解皮質(zhì)和周圍軸突功能障礙在分裂手現(xiàn)象中的相對貢獻。結(jié)果顯示APB、ADM和FDI的皮質(zhì)興奮性的生物標記物短期皮質(zhì)內(nèi)抑制(Short-interval intracortical inhibition，SICI)顯著降低，同時伴有MEP波幅增高、皮質(zhì)靜息期(CSP)時限縮短，尤其是APB和FDI改變最顯著，以上均提示皮質(zhì)過度興奮。而且皮質(zhì)興奮性測量值與分離手指數(shù)(split-hand index,SI)之間存在顯著相關(guān)性，提示皮質(zhì)過度興奮與ALS分裂手現(xiàn)象的發(fā)展有關(guān)。而周圍軸突層面，ALS患者存在廣泛性軸索膜電流傳導功能障礙，支配APB、FDI和ADM的運動神經(jīng)軸突均存在異常而沒有遵循分裂手的分布，從而反駁了軸突功能障礙構(gòu)成ALS中分裂手現(xiàn)象的病理生理學基礎(chǔ)的觀點以及周圍機制在分裂手發(fā)展中的貢獻。該研究認為脊髓運動神經(jīng)元或脊髓上水平的上游效應如皮質(zhì)機制是分裂手現(xiàn)象更可能的潛在機制。

4 診斷敏感性、特異性及診斷效用

Wilbourn曾強調(diào)并不是所有ALS患者手部肌肉萎縮都表現(xiàn)出分裂手現(xiàn)象，大魚際肌肉萎縮程度可與小魚際肌相當，尤其是在疾病晚期或進展時[4]。罕見情況下也可見小魚際肌受累重于大魚際肌(反分裂手征)[4]。此外，分裂手亦可見于非ALS相關(guān)的“純下運動神經(jīng)元病”[4,14]。然而，對手部肌肉分離性萎縮模式的臨床觀察為開發(fā)用于診斷ALS的簡單神經(jīng)生理學生物標志物提供了機會。一日本多中心前瞻性研究系統(tǒng)地分析了ALS中分裂手的敏感性和特異性，共納入77例ALS患者、171例正常受試者、199例患有其他影響下運動神經(jīng)元/軸索疾病作為對照，如脊肌萎縮癥、脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)和運動軸索神經(jīng)病。結(jié)果顯示ALS患者APBCMAP/ADMCMAP波幅比和FDICMAP/ADMCMAP波幅比較正常對照組降低，而其他前角病變患者組與正常對照組相似，并將分裂手電生理標準定義為APBCMAP/ADMCMAP波幅比<0.6或FDICMAP/ADMCMAP波幅比<0.9(正常對照組數(shù)據(jù)的均值-3SD)。該研究中ALS患者的病程、起病部位與APBCMAP/ADMCMAP波幅比、FDICMAP/ADMCMAP波幅比之間不相關(guān)，表明分裂手可發(fā)生在疾病早期且與起病部位無關(guān)。在ALS患者中，分裂手的電生理標準具有高特異性(ALS與正常對照組相比，95%；ALS與疾病對照組相比，87%)，但是敏感性不高(52%)[17,21]，因此該標準具有一定局限性。此后，Menon等人[2]提出了將APB記錄的CMAP波幅乘以在FDI記錄的CMAP波幅并且將該乘積除以ADM記錄的CMAP波幅所得到的分裂手指數(shù)(SI=APBCMAP×FDICMAP/ADMCAMP)作為診斷ALS的神經(jīng)電生理學標志物。該研究團隊前瞻性招募了170名ALS患者和126名患有其他神經(jīng)肌肉疾病的患者，測量并計算SI值。結(jié)果顯示最佳SI截斷值為5.2時具有較高的靈敏度和特異度(分別為74%和80%)，能可靠的區(qū)分ALS和其他神經(jīng)肌肉疾病，可在標準的神經(jīng)生理學環(huán)境中使用。然而，SI潛在的局限性在于對合并存在局灶性嵌壓性單神經(jīng)病如腕管綜合征、肘管綜合征時，需要聯(lián)合臨床、神經(jīng)電生理及影像學進行診斷。同時，由于ALS中CMAP波幅的下降不僅取決于下運動神經(jīng)元退化程度，還取決于代償性神經(jīng)再支配的能力。因此，CMAP波幅大小本身缺乏敏感性，特別是在疾病的早期階段。

近期，有研究者試圖將運動單位數(shù)量指數(shù)(MUNIX)這一電診斷工具應用于分裂手現(xiàn)象以診斷ALS。運動單位計數(shù)(MUNE)是一種估計功能性運動單位數(shù)量的電生理學方法，可以區(qū)分運動單位丟失和代償性神經(jīng)再支配，因此可能對運動單元丟失的早期過程更敏感[28]。運動單位計數(shù)指數(shù)(MUNIX)是來源于自主收縮期間記錄的SIP模式，較MUNE省時且可顯著降低患者的不舒適感。該研究比較了由CMAP波幅計算的SI值和由MUNIX計算的SI值，結(jié)果顯示該兩指標均具有良好的診斷準確性，但SIMUNIX(靈敏度為95%，特異度為84.6%)優(yōu)于SICMAP(靈敏度為85%，特異度為79.5%)。因此認為SIMUNIX是比SICMAP診斷ALS分裂手征更好的電生理指標[28]。但是該研究未設置ALS模擬疾病進行對照研究，仍需進一步研究以明確SIMUNIX在常規(guī)臨床實踐以及在ALS不同疾病階段的診斷效用。

5 總 結(jié)

分裂手的病理生理學機制尚未完全闡明，目前認為脊髓運動神經(jīng)元或脊髓上水平的上游效應如皮質(zhì)機制是分裂手現(xiàn)象更可能的潛在機制，周圍運動軸突部分可能是促進分裂手發(fā)展的下游過程。未來研究解決分裂手發(fā)生機制這個問題可以提供對ALS病理生理學獨特的闡釋，并可能指導神經(jīng)保護策略。另外，分裂手是早期診斷ALS有用的臨床線索，APBCMAP/ADMCMAP波幅比<0.6或FDICMAP/ADMCMAP波幅比<0.9是一個有用的快速篩選分裂手的方法，但SICMAP和SIMUNIX似乎是更敏感的電生理指標。