孫艷秋， 羅鑫剛， 梁利平， 常燕群

孤獨(dú)癥譜系障礙(autistic spectrum disorders，ASD)是一種起病于童年早期由環(huán)境和遺傳因素共同作用引起的大腦廣泛發(fā)育障礙性疾病，具有社會(huì)互動(dòng)、交流交往障礙，異常的重復(fù)刻板行為、興趣范圍狹窄及有限和受阻的日常生活活動(dòng)的臨床特征，同時(shí)可伴有感知覺異常、睡眠障礙以及胃腸道問題等[1-2]。近年來神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的研究表明神經(jīng)元發(fā)育、可塑性、突觸連接功能、神經(jīng)環(huán)路的異常參與了ASD發(fā)生的過程。由于ASD具體的發(fā)病原因及病理機(jī)制尚不清楚，至今還缺乏合理有效的治療方法。

迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation,VNS)以自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)為核心，使外周神經(jīng)至大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的連接成為可能，從而起到調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用。目前VNS已逐漸成為癲癇、癡呆、抑郁以及睡眠障礙等疾病的有效輔助治療方法，且有相關(guān)研究表明，ASD與癲癇、抑郁癥以及睡眠障礙等的發(fā)病機(jī)制可能有重疊，故VNS可能對(duì)這幾種疾病的共同途徑起到治療作用[3]。但VNS起到治療作用的具體機(jī)制尚不明確。近年VNS在合并癲癇或腦電圖示癲癇樣放電的ASD兒童身上有所應(yīng)用，并起到了改善其臨床癥狀的治療作用[4-6]。故本文總結(jié)了近年來VNS改善ASD核心癥狀的相關(guān)研究及邏輯可行性，以期VNS可以成為改善ASD的臨床核心癥狀的有效治療方法。

1 迷走神經(jīng)的組成及作用機(jī)制

迷走神經(jīng)是混合神經(jīng)，其傳入纖維可通過孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)投射到其他皮質(zhì)區(qū)域，是12對(duì)顱神經(jīng)中分布最廣泛的一支，可影響包括腦在內(nèi)的多個(gè)內(nèi)臟器官的功能。通過刺激迷走神經(jīng)主干或體表分支，增加其上行傳入沖動(dòng)，彌散投射至孤束核、丘腦、下丘腦、大腦皮質(zhì)等，從而起到調(diào)節(jié)大腦功能性活動(dòng)的作用[7]。研究表明，迷走神經(jīng)傳入纖維可以通過孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)投射到其他皮質(zhì)區(qū)域，起到調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的作用；VNS可以通過孤束核傳遞到藍(lán)斑，引起藍(lán)斑釋放去甲腎上腺素，從而間接刺激中縫背核釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)；VNS也可通過孤束核間接的增加γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的釋放，從而降低谷氨酸的分泌，起到調(diào)節(jié)情緒及降低大腦邊緣葉異常放電的作用[8-9]。

2 迷走神經(jīng)刺激療法的治療進(jìn)展

VNS可直接和間接地通過慢性間歇性重復(fù)電刺激迷走神經(jīng)可以調(diào)制皮質(zhì)下和皮質(zhì)的腦功能，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于難治性癲癇、抑郁癥、阿爾茨海默病、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙和進(jìn)食障礙等疾病的研究中。傳統(tǒng)的VNS需要手術(shù)，手術(shù)的難度較大，術(shù)后需長期攜帶儀器，有感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而阻礙了它在更廣泛人群中的應(yīng)用。而基于中醫(yī)耳穴療法的經(jīng)皮電刺激迷走神經(jīng)耳支的神經(jīng)纖維，能夠起到相同的調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，且研究證實(shí)其可改善癲癇及抑郁癥等疾病的臨床癥狀[3,10]。實(shí)施經(jīng)皮電刺激迷走神經(jīng)無需手術(shù)，沒有術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，且保持了傳統(tǒng)VNS刺激的治療效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了以自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)為核心，開拓了外周神經(jīng)-腦網(wǎng)絡(luò)-機(jī)體功能整體調(diào)節(jié)的新原理，已在癲癇共患ASD、抑郁癥和睡眠障礙等的治療上取得了突破，將來有可能成為ASD的有效治療手段。

3 迷走神經(jīng)刺激改善ASD兒童機(jī)體功能的進(jìn)展

3.1 VNS可調(diào)節(jié)ASD兒童的社會(huì)交流交往功能 迷走神經(jīng)是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)、社會(huì)情感功能和適應(yīng)性行為的關(guān)鍵。社會(huì)交往過程的形成需要聽覺、發(fā)音器官，呼吸肌及面部表情等的參與，迷走神經(jīng)可以通過其主干及其側(cè)支發(fā)出的迷走神經(jīng)活動(dòng)使這些器官協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，從而調(diào)節(jié)社會(huì)交往活動(dòng)。功能神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)化學(xué)研究表明，VNS可以激活調(diào)控社交和情緒相關(guān)腦區(qū)的迷走神經(jīng)側(cè)支[11]。Chan等[12]研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童表現(xiàn)出面部表情單一，語音語調(diào)及言語感知異常，呼名反應(yīng)差等迷走神經(jīng)低活動(dòng)水平的特征，且能被通過增加迷走神經(jīng)活動(dòng)水平的療法所改善。Hull等[5]研究表明VNS刺激后的高迷走神經(jīng)活動(dòng)水平可以改善ASD兒童的社交技能，且可增加其與父母之間的互動(dòng)反應(yīng)和積極的社會(huì)情感效應(yīng)。Giordano等[13]研究也發(fā)現(xiàn)VNS可以改善難治性癲癇合并ASD兒童的言語和認(rèn)知功能。因此VNS很可能會(huì)成為一種新的ASD的治療方法，可以起到有效改善自閉癥患兒的核心癥狀的作用。

3.2 VNS可調(diào)節(jié)ASD兒童的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 相關(guān)研究表明，大部分ASD兒童幼年早期的腦體積顯著大于正常同齡兒標(biāo)準(zhǔn)，這種腦體積的異常發(fā)育可能會(huì)破壞腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，造成不同功能腦區(qū)之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接不同步，導(dǎo)致低級(jí)腦區(qū)和高級(jí)腦區(qū)之間的功能失調(diào)，表現(xiàn)為ASD兒童過分關(guān)注事物的細(xì)節(jié)，無法將局部信息統(tǒng)合為一個(gè)整體，且ASD兒童右腦島前部和后部灰質(zhì)體積的改變、胼胝體體積較小，進(jìn)一步表明其腦功能連接存在異常，以致在行為學(xué)上表現(xiàn)為對(duì)低級(jí)腦區(qū)基本信息的保留甚至增強(qiáng)，難以執(zhí)行語法、語義的加工和工作記憶的異常等現(xiàn)象[14]。Cheng等[15]研究證實(shí)，額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(丘腦、杏仁核和海馬)之間的異常功能連接參與ASD兒童的社交功能障礙和重復(fù)刻板行為的發(fā)生。Frangos等[11]研究表明，VNS可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)和皮質(zhì)下(特別是杏仁核和丘腦)功能，可以改善ASD兒童一些被干擾的腦功能。Fraschini等[16]在難治性癲癇患兒中發(fā)現(xiàn)VNS可以誘導(dǎo)出更加整合的大腦網(wǎng)絡(luò)連接和平衡的大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，重新組織大腦的功能性連接，從而使大腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮更加有效的作用。雖有研究證實(shí)VNS可以調(diào)節(jié)和改善ASD兒童的大腦功能連接狀態(tài)，但并未有研究證實(shí)VNS可以改善ASD兒童的重復(fù)刻板行為。

3.3 VNS可調(diào)節(jié)ASD兒童的免疫功能 神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用，尤其是通過迷走神經(jīng)的信號(hào)傳導(dǎo)將身體炎癥狀態(tài)的信息傳遞給大腦皮層的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，從而起到調(diào)節(jié)免疫的作用。相關(guān)研究表明ASD兒童腦內(nèi)存在小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化的現(xiàn)象，而小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視和防御功能，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能失調(diào)及炎癥反應(yīng)可能是其神經(jīng)元發(fā)育及腦網(wǎng)絡(luò)功能異常連接的原因之一[17]。

研究證實(shí)，ASD兒童免疫系統(tǒng)功能的失調(diào)和改變可能會(huì)影響胚胎發(fā)生的一系列神經(jīng)學(xué)過程，造成腦脊液和血液中促炎性細(xì)胞因子釋放的增加，且這些異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)與ASD兒童表現(xiàn)出的社會(huì)交流、交往障礙具有相關(guān)性[18]。Huffman等[19]發(fā)現(xiàn)VNS可以減少脂多糖誘導(dǎo)腦損傷小鼠細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α的整體水平，減輕腦組織炎癥，并逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變，起到改善認(rèn)知反應(yīng)的作用。Lerman等[20]研究表明，VNS可下調(diào)白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白巨噬細(xì)胞炎癥蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的釋放，從而改善全身的炎癥反應(yīng)。但目前尚未見VNS在ASD兒童改善免疫功能及認(rèn)知功能方面的相關(guān)研究，需要進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但不失為探索ASD兒童新的治療方法開辟新的途徑。

3.4 VNS可改善ASD兒童的睡眠障礙 Richdale等[21]研究發(fā)現(xiàn)一系列的情緒和行為問題可以導(dǎo)致50%～80%的ASD兒童出現(xiàn)包括入睡和維持睡眠困難、睡眠相關(guān)呼吸問題、嗜睡、晝夜節(jié)律障礙、異態(tài)睡眠、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙等睡眠問題，且這些問題長期存在。松果體分泌的褪黑素是一種胺類激素，可縮短入睡潛伏期和淺睡眠期，減少覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量。有研究表明ASD兒童血清褪黑素和夜間尿液中褪黑素代謝產(chǎn)物6-磺胺基褪黑素水平顯著低于正常兒童，而經(jīng)過褪黑素治療后，其表現(xiàn)出來的睡眠覺醒周期不規(guī)律現(xiàn)象得到了明顯的緩解[22]。Wang[23]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了VNS可引起褪黑素的潮式分泌增加，從而促進(jìn)夜間睡眠的發(fā)生。另有研究表明VNS可增加癲癇共患ASD兒童的紡錘波和δ波數(shù)量，縮短入睡潛伏期，使2期睡眠時(shí)間延長，從而起到改善睡眠結(jié)構(gòu)的作用[24]。分析其原因可能為VNS通過刺激迷走神經(jīng)的主干及側(cè)支調(diào)控松果體分泌褪黑素，增加內(nèi)源性褪黑素的水平，從而起到改善睡眠的作用。

4 VNS治療ASD的思考與展望

盡管VNS對(duì)ASD起到治療作用的機(jī)制尚未明確，但已有研究指出VNS可通過影響不同腦區(qū)的血流量、改變邊緣系統(tǒng)的物質(zhì)代謝、調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等機(jī)制而達(dá)到治療的目的。總之，VNS作為ASD的一種新的治療方法，具有客觀的臨床應(yīng)用前景，但目前相關(guān)的臨床研究十分有限，且僅限于共患病臨床癥狀的改善方面，而作用機(jī)制方面的研究尚缺乏。此外，選擇什么頻率的VNS刺激可以達(dá)到對(duì)ASD更好的治療作用及該頻率VNS是否會(huì)導(dǎo)致ASD兒童其他臨床問題的出現(xiàn)尚未見研究，這都為今后ASD的臨床治療提供了新的研究方向，以期VNS成為ASD新的治療手段。