徐暢， 叢芳

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea，OSA)，是以睡眠時呼吸暫停及呼吸淺慢、嚴(yán)重打鼾、白天嗜睡為特征的一種疾患。而妊娠期代謝和睡眠變化使孕婦更易患OSA。研究顯示，患OSA的孕婦易并發(fā)妊娠期高血壓(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)[1]。其中，先兆子癇、前置胎盤、胎盤功能不良等因素常導(dǎo)致胎兒低氧血癥、宮內(nèi)窘迫，嚴(yán)重者可致新生兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、低體質(zhì)量，甚至新生兒腦性癱瘓等不良結(jié)局[2]。

通過對3 000名女性的妊娠第6周和第22周進行兩次家庭睡眠測試，記錄其氣流、呼吸運動、脈搏血氧飽和度，證實患HDP的孕婦中常有OSA，且易出現(xiàn)胎兒低氧的表現(xiàn)。根據(jù)隨訪此類胎兒早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量和生后發(fā)育遲緩的發(fā)病率增加，部分嚴(yán)重者伴新生兒腦性癱瘓[3]。同樣，O'Brien等[4]通過一項低風(fēng)險孕婦的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)慢性高血壓孕婦患OSA發(fā)生率為43%，而血壓正常對照組患OSA占19%。在該隊列中，妊娠期打鼾的HDP患者有顯著的氧飽和度降低，且胎兒窘迫的比率隨之增高?？梢奜SA與HDP兩者間存在密切聯(lián)系，并可相互影響并造成胎兒的低氧血癥及出生后的不良結(jié)局。

研究認(rèn)為，孕期睡眠時的長期慢性低氧狀態(tài)，是患OSA的HDP孕婦造成胎兒損傷的根本原因。為更好了解低氧環(huán)境對孕期及胎兒的影響，van Patot等[5]通過分析高海拔地區(qū)的孕婦的低氧情況時，發(fā)現(xiàn)海拔每升高1 000 m，胎兒平均出生體質(zhì)量降低102 g。證明缺氧時間越長，缺氧越嚴(yán)重，胎兒出生體質(zhì)量越低。為進一步分析缺氧影響出生體質(zhì)量的原因，研究通過對照兩組孕婦，排除早產(chǎn)和性別差異等其他的影響因素，證明高海拔相關(guān)的胎兒低出生體質(zhì)量與營養(yǎng)狀況并沒有直接聯(lián)系，而是慢性低氧造成的孕晚期胎兒生長緩慢?？梢?，OSA的低氧狀態(tài)及HDP的胎盤功能不良因素，將相互影響共同加重胎兒的氧供情況。進一步明確兩者在胎兒低氧血癥中的作用機制可能為緩解胎兒低氧血癥，減少新生兒并發(fā)癥提供依據(jù)。

1 OSA與HDP在胎兒低氧血癥中的機制

如前所述，OSA與HDP及其所致的胎兒不良結(jié)局存在相應(yīng)流行病學(xué)關(guān)系。OSA在HDP中患病率增加的原因與妊娠期雌孕激素的作用及病理生理變化有關(guān)[6]。隨著妊娠的進展，上呼吸道經(jīng)歷了幾次動態(tài)變化：激素受體增加；黏膜充血；口咽直徑縮小[7-9]，導(dǎo)致孕期出現(xiàn)打鼾和睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)的增長[10]。并且有證據(jù)表明孕期的上呼吸道阻力增加，功能殘氣量下降，和氧耗量增加會加劇夜間低氧血癥[11]。這些氣道變化在發(fā)生先兆子癇的女性中更為明顯。同樣，通過對習(xí)慣性打鼾與非打鼾對照組相比，發(fā)現(xiàn)OSA患者的胎盤組織存在一定程度缺血。此類胎兒的有核紅細(xì)胞較正常組升高，其OSA母親的胎盤中鈣交換蛋白1的表達(dá)顯著增加，鈣交換蛋白1是缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)活化的間接細(xì)胞標(biāo)記物，證明OSA的缺氧作用將影響母體及胎兒的功能，造成一定的缺氧表現(xiàn)[12]。所以O(shè)SA與先兆子癇之間的關(guān)聯(lián)可能是雙向的，除流行病學(xué)證據(jù)外，兩者可在病理生理及缺氧因子等多方面引起胎兒宮內(nèi)缺氧甚至新生兒早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量，生長遲緩，甚至新生兒腦性癱瘓等不良結(jié)局。

1.1 內(nèi)皮功能障礙所致下游信號途徑變化 研究認(rèn)為OSA孕婦可能通過多途徑共同促進先兆子癇的病理生理改變，并加重胎兒的低氧情況，包括氧化應(yīng)激、全身性炎癥、內(nèi)皮功能障礙[13]。氧化應(yīng)激方面，通過對妊娠期OSA患者的氧化應(yīng)激和抗氧化能力的血清標(biāo)志物進行病例對照分析，發(fā)現(xiàn)OSA孕婦的抗氧化能力顯著提高，氧化和羰基應(yīng)激標(biāo)記低于對照組[14]。此外，通過對各年齡段孕期低氧的腦性癱瘓兒進行分析，發(fā)現(xiàn)由HDP所引發(fā)的腦性癱瘓新生兒常存在炎癥因子白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子α的變化[15]，證明患OSA的HDP患者妊娠期間，氧化應(yīng)激的改變及全身微炎癥的作用可長期慢性影響胎盤和母親的功能，并進一步誘發(fā)血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的變化。

血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)在孕婦和胎盤的許多病理生理過程中發(fā)揮復(fù)雜的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過分泌多種調(diào)節(jié)因子影響胎盤的氧供，影響胎兒的生長發(fā)育。血管源性內(nèi)皮生長因子及其胎盤生長因子是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的促進血管舒張的調(diào)節(jié)蛋白[11]。其可溶性的酪氨酸激酶1是有效的血管源性內(nèi)皮生長因子/胎盤生長因子抑制劑。Yinon等[16]研究發(fā)現(xiàn)在患有OSA的妊娠患者中，酪氨酸激酶1可因缺氧而上調(diào)，并與孕期高血壓和胎兒低氧血癥密切相關(guān)。

1.2 低氧血癥為誘因的發(fā)病機制 睡眠期間的間歇性低氧血癥是OSA的特征。研究認(rèn)為低氧血癥可能是先兆子癇發(fā)展的上游調(diào)節(jié)因子[17]。Lai等[18]通過對比慢性缺氧的懷孕嚙齒動物與正常懷孕組，發(fā)現(xiàn)缺氧組會出現(xiàn)類似先兆子癇的癥狀，部分幼鼠也存在低氧表現(xiàn)。不僅如此，長期低動脈氧分壓(海拔高度超過2 700 m)的孕婦患先兆子癇和宮內(nèi)生長受限的風(fēng)險增加，胎兒低氧血癥、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、發(fā)育遲緩等新生兒相關(guān)并發(fā)癥的比率增加[19-21]。因此，OSA所致的慢性缺氧狀態(tài)將不同程度影響胎兒的生長情況。

體外和在體動物研究表明，氧飽和度在胎盤的早期發(fā)育中起著非常特殊的作用，氧飽和度的改變可能導(dǎo)致先兆子癇中的病理性胎盤發(fā)育[18,22]。HIF-1和HIF-2作為轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞的缺氧調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[23]。為確定HIF-1、HIF-2在孕期的作用，Zamudio等[24]分析發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)婦女，即在低氧狀態(tài)下HIF-1、HIF-2胎盤中過度表達(dá)。HIF是炎癥激活、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙的重要介質(zhì)[25]。不僅如此，在OSA與非妊娠成人高血壓相關(guān)性的研究中，HIF在介導(dǎo)高血壓及其內(nèi)皮細(xì)胞的變化起到重要作用。雖然尚未在患OSA的HDP孕婦及其胎兒中檢測到HIF的過量表達(dá)，但可觀察到其他缺氧因子水平增高及低氧血癥的癥狀?？梢?，OSA所致的低氧血癥將誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進HDP孕婦病理性胎盤發(fā)育，并加重胎兒低氧血癥情況，增加新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率。故尋找相應(yīng)治療方法改善患OSA的HDP孕婦的低氧狀態(tài)，可能對胎兒低氧血癥和生后不良結(jié)局起到一定積極作用。

2 持續(xù)氣道正壓通氣的OSA治療對HDP及胎兒低氧血癥的影響

在許多非妊娠成人研究中，持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療顯著改善OSA患者的白天嗜睡、焦慮情緒的癥狀，提高其生活質(zhì)量，一定程度調(diào)節(jié)高血壓，交感神經(jīng)失調(diào)和內(nèi)皮功能[26-27]。Marin等[28]通過十余年的大型觀察性研究表明，CPAP治療可降低非妊娠成人心血管疾病發(fā)病率和死亡率，且在良好依從性的情況下CPAP治療對血壓調(diào)節(jié)等方面具有積極作用?？梢?，CPAP治療在緩解高血壓和治療OSA上都有一定療效。

CPAP治療OSA可否在預(yù)防孕期HDP中發(fā)揮作用仍需要進一步的研究來確定。Blyton等[29]和O'Brien等[30]在先前的研究中確定CPAP在治療先兆子癇中的積極作用，這些研究初步證明，CPAP治療可能在改善先兆子癇婦女的胎兒健康，促進妊娠期睡眠時的血壓控制和增加心輸出量方面發(fā)揮作用。而這也進一步指明OSA在HDP患者不良妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥中的致病作用。病例報告顯示一名未經(jīng)系統(tǒng)治療的OSA的產(chǎn)婦，伴嚴(yán)重的先兆子癇，通過每晚的CPAP治療，1周內(nèi)出現(xiàn)血壓改善；且在沒有藥物治療情況下，尿蛋白和尿酸水平降低；并較預(yù)估孕周增長4周；并在開始CPAP治療后酪氨酸激酶1以及酪氨酸激酶1/胎盤生長因子比率的降低[31]。這些發(fā)現(xiàn)表明，用CPAP治療OSA可能在穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)先兆子癇發(fā)病機制的內(nèi)皮功能障礙，促進胎盤氧供有利于新生兒的預(yù)后[32]。因此，CPAP治療將在改善先兆子癇婦女癥狀，促進胎兒健康，以及改善睡眠期間的血壓控制和增加心輸出量等方面發(fā)揮重要作用[29]。但仍需要進一步的研究來評估CPAP治療減輕不良妊娠結(jié)局的療效。

目前認(rèn)為患OSA的HDP孕婦應(yīng)該由睡眠醫(yī)學(xué)專家評估優(yōu)化CPAP設(shè)置。目標(biāo)是通過持續(xù)的CPAP療法實現(xiàn)并維持妊娠期間的標(biāo)準(zhǔn)化睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)和氧合作用。因為CPAP的設(shè)置可能隨著妊娠的進展和阻塞的惡化而增加，故應(yīng)制定多學(xué)科計劃，持續(xù)跟蹤。在沒有針對妊娠的直接治療數(shù)據(jù)的情況下，Dominguez等[33]目前建議對所有OSA患者進行治療。雖尚無研究評估妊娠期CPAP的安全性，但人們普遍認(rèn)為它在孕期是安全的。在產(chǎn)后，所有在懷孕期間診斷或懷疑患有OSA的婦女應(yīng)重新評估OSA嚴(yán)重程度和整體治療策略，并盡早對新生兒的低氧情況進行糾正。

OSA作為HDP患者的發(fā)病的高危因素，可加重HDP所致的胎兒低氧血癥，影響胎盤的功能。通過流行病學(xué)統(tǒng)計，OSA的低氧狀態(tài)及HDP的胎盤功能不良因素，將相互影響共同加重胎兒缺氧情況。但OSA加重HDP所致低氧血癥的可能病理生理機制仍不了解。通過多項研究證實內(nèi)皮功能障礙和低氧誘導(dǎo)的胎盤發(fā)育不良在患OSA的HDP孕婦中發(fā)揮重要作用。持續(xù)氣道正壓通氣治療可一定程度預(yù)防或改善HDP。而持續(xù)氣道正壓通氣治療是否可以影響上述途徑從而治療OSA，緩解HDP癥狀，減少低氧血癥的發(fā)生和其他不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，仍需進一步研究證實。盡早篩查識別HDP的孕婦患OSA風(fēng)險并確定最佳控制條件，在有限的懷孕時間窗口內(nèi)避免對母嬰產(chǎn)生重大影響。