廖偉龍高鵬琳姜文斐潘衛(wèi)東

作者單位 1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海 201203)； 2.山東省濱州市無棣縣中醫(yī)院

對(duì)1例視神經(jīng)脊髓炎(NMOSD)伴帶狀皰疹病人進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢查(包括水通道蛋白4)，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。 發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞型細(xì)胞因子高度表達(dá)可能是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和帶狀皰疹(HZ)發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

1 資 料

病人，女性，50歲。因“右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力麻木1月余。”于2016年11月16日收入上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科。 現(xiàn)病史， 病人2016年10月10日無明顯原因出現(xiàn)右眼視物模糊伴右上肢無力麻木，遂于2016年11月3日至上海長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)外科就診，予查頸椎核磁共振(MRI)平掃：頸2～胸1脊髓信號(hào)異常，脊椎MRI增強(qiáng)：頸2～胸1脊髓信號(hào)異常，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化；考慮NMOSD；予以甲強(qiáng)龍0.5 g/d，連用5 d，病人癥狀未見明顯緩解，建議神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步治療，遂轉(zhuǎn)至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科，繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍：0.5 g/d 應(yīng)用3 d，0.25 g/d靜脈注射治療3 d，癥狀未見明顯緩解，且出現(xiàn)小便困難，需留置導(dǎo)尿管。考慮病人處于NMOSD進(jìn)展期且對(duì)激素產(chǎn)生依賴，予加用環(huán)磷酰胺每月1 g，2016年12月20日無明顯原因病人胸季肋部(相當(dāng)T6-T8神經(jīng)支配區(qū)域)劇烈疼痛，逐漸出現(xiàn)紅斑、簇集性水皰，予以阿昔洛韋針1 g/d，7 d，腺苷鈷胺針1.5 mg/d，7 d。病人癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病等病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認(rèn)外傷輸血史；否認(rèn)藥食過敏史；否認(rèn)疫水接觸史；否認(rèn)皮疹關(guān)節(jié)疼痛史；否認(rèn)家族類似病史。

體格檢查：體溫36.4 ℃，心率76次/min，呼吸17次/min，血壓112/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體表黏膜正常，全身體表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹軟，無壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及。

神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查：神清語利；右眼視物成雙，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球各個(gè)方向活動(dòng)良好，眼震(-)；余顱神經(jīng)(-)；右上肢近端肌力Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級(jí)，右下肢近端肌力Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)，余肌力正常；四肢肌張力、腱反射正常，病理征(-)；右側(cè)肢體針刺覺減退，位置覺、震動(dòng)覺無異常；右側(cè)指鼻、輪替、跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.8%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2.9×109/L，淋巴細(xì)胞百分比21.6%；肝腎功能電解質(zhì)、血脂、血糖、糖化、腫瘤相關(guān)抗原、甲狀腺功能、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、可提取性核抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、梅毒、HIV抗體均正常；腦脊液壓力正常，生化及常規(guī)均正常；腦脊液IgG指數(shù)正常，寡克隆帶(-)；血清AQP-4抗體(+)，腦脊液AQP-4抗體(-)。

影像學(xué)檢查：頭顱MRI平掃未見明顯異常。脊柱MRI平掃示：頸2～胸1脊髓信號(hào)異常。

脊椎MRI增強(qiáng)：頸2-胸1脊髓信號(hào)異常，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化。肌電圖：神經(jīng)元性損害，視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位未見明顯異常。診斷：定位診斷，右上肢近端肌力Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級(jí)，右下肢近端肌力Ⅳ級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ級(jí)，結(jié)合MRI，定位于頸胸髓。定性診斷：病人中年女性，急性起病，表現(xiàn)右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力麻木、二便困難，AQP-4抗體(+)，診斷：NMOSD。

治療和隨訪：予以甲強(qiáng)龍0.5 g用3 d，0.25 g/d用3 d；潑尼松片60 mg/d用1月，此后逐漸減量，每周減5 mg；環(huán)磷酰胺每月1 g用6月。定期復(fù)查血常規(guī)及相關(guān)生化指標(biāo)。

病人癥狀逐漸改善：2017年3月5日病人右上肢近端肌力Ⅳ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-級(jí)，右下肢近端肌力Ⅳ+級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ+級(jí)；自覺右側(cè)肢體麻木感減輕，小便排便正常。血常規(guī)及相關(guān)生化指標(biāo)無明顯異常。2017年5月6日病人右上肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ-級(jí)，右下肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅴ-級(jí)；右側(cè)肢體僅有輕微麻木感，血常規(guī)及生化指標(biāo)正常。

2 討 論

NMOSD是一種具有復(fù)發(fā)緩解傾向，主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，預(yù)后較差。由于AQP4特異性抗體(NMO-IgG)的發(fā)現(xiàn)使NMOSD從多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)的亞型分離出來，成為獨(dú)立的疾病[1]。NMOSD以散發(fā)為主，歐美等以大腦腦干損害為主，亞洲則以視神經(jīng)和脊髓損害為主，提示該疾病的發(fā)生與遺傳和種族因素有關(guān)[2]。

NMOSD的確切病因及確切發(fā)病機(jī)制不明，但AQP4對(duì)NMOSD的免疫病理機(jī)制得到證實(shí)：AQP4以大分子復(fù)合物的形式存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)上，當(dāng)NMO-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4結(jié)合后可改變AQP4的極性分布，進(jìn)而激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡，引起血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)破壞、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘破壞[3]，另外Th17細(xì)胞亞群也參與NMOSD發(fā)病過程[4]。

帶狀皰疹是由具有嗜神經(jīng)和皮膚特性的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)感染所致。帶狀皰疹發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，當(dāng)VZV在體內(nèi)再次被激活、復(fù)制過程中，炎癥因子被誘導(dǎo)同時(shí)細(xì)胞免疫被激活，二者共同導(dǎo)致神經(jīng)組織和皮膚的損傷，臨床表現(xiàn)為大量病毒潛伏的神經(jīng)所支配的皮膚區(qū)域出現(xiàn)紅斑、簇集性水皰和劇烈的神經(jīng)痛[5]。

NMOSD根據(jù)臨床癥狀歸屬于中醫(yī)學(xué)暴盲、萎病范疇，病位在目與腦，涉及肝、腎、脾，主要病機(jī)為肝腎陰虛和痰瘀內(nèi)阻。中醫(yī)治療以補(bǔ)益肝腎和化瘀豁痰為主[6]。臨床報(bào)道，針灸治療NMOSD療效顯著[7-8]。帶狀皰疹中醫(yī)學(xué)稱為蛇串瘡，此病多因情志內(nèi)傷，肝氣郁而化火；或脾虛濕蘊(yùn)，蘊(yùn)而化熱；或血虛肝旺，濕熱毒蘊(yùn)導(dǎo)致氣滯血瘀所致。本病初期以濕熱火毒為主，后期則以正虛血瘀夾濕為患。中醫(yī)以清肝瀉火、利濕化瘀為主要治療原則[9]。而臨床中NMOSD合并帶狀皰疹的中醫(yī)證型臨床鮮有報(bào)道。

本例病人以漸進(jìn)性右眼視物模糊伴右側(cè)肢體無力麻木起病，AQP-4抗體(+)，結(jié)合影像學(xué)，根據(jù)2015年國家NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]即成人NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為NMOSD，此次后右胸季肋部(相當(dāng)T6-T8神經(jīng)支配區(qū)域)出現(xiàn)紅斑、簇集性水皰以及神經(jīng)痛。本病例先有NMOSD，后出現(xiàn)帶狀皰疹，目前，NMOSD與帶狀皰疹是否相關(guān)尚未明確，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，二者發(fā)病過程中細(xì)胞免疫均起到關(guān)鍵作用且Th17細(xì)胞型的細(xì)胞因子高度表達(dá)[11]?？赡躎h17是NMOSD和帶狀皰疹兩者之間發(fā)病的紐帶。Th17細(xì)胞是CD4輔助性T淋巴細(xì)胞亞群之一，Th17細(xì)胞主要在炎癥急性期發(fā)揮作用且發(fā)揮作用時(shí)間較長(zhǎng)[12]。Th17細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)、自身防御、自身免疫[13]。

結(jié)合本病例分析，該NMOSD病人可能處于細(xì)胞免疫低下和Th17細(xì)胞型細(xì)胞因子高度表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)潛伏的VZV被激活后，高水平Th17型細(xì)胞因子再次爆發(fā)，引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體組織嚴(yán)重?fù)p傷。阻斷Th17型細(xì)胞因子的釋放可能是阻斷NMOSD和帶狀皰疹的重要環(huán)節(jié)。然而，關(guān)于Th17細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。