， ，

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管疾病在影像學(xué)上的表現(xiàn)之一，目前主要認為是由于腦小血管壁損害，血管內(nèi)紅細胞等成分滲出至周圍血管間隙，導(dǎo)致含鐵血黃素等物質(zhì)沉積于腦實質(zhì)內(nèi)的一種亞臨床損害[1- 2]。CMBs由于其病灶微小，一般不引起明顯臨床癥狀，但有相關(guān)研究表明，隨著CMBs的負擔加重，可逐漸引起精神心理癥狀、認知功能障礙及癡呆等，這可能與直接的病灶損傷及病灶鄰近腦組織功能紊亂相關(guān)[3]。Jeon 等[4]研究表明，在有腦出血病史的病人中，CMBs的數(shù)量通常與復(fù)發(fā)風險有關(guān)。在一項包括腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作的薈萃分析顯示，CMBs的出現(xiàn)可能是缺血性腦血管病再發(fā)及首發(fā)腦出血的獨立危險因素[5]，因此，對于CMBs及其存在的數(shù)量、分布特征以及臨床意義的研究，有助于對腦出血及缺血性卒中風險進行估計，為腦血管病的治療、決策提供相關(guān)依據(jù)。

1 CMBs的流行病學(xué)及危險因素

目前已有眾多研究表明，年齡是CMBs的獨立危險因素[6-7]，老年人群CMBs發(fā)生率為11.1%～23.5%，在80 歲以上可高達38.3%[1， 8]。在有腦血管危險因素及腦血管疾病病人中發(fā)生率為6%～80%，其中認知功能障礙病人發(fā)生率為16%～45%[9]。卒中病人CMBs的發(fā)生率波動于19.4%～68.5%，其中缺血性腦卒中發(fā)生率為21%～26%，出血性卒中發(fā)生率為38%～66%[10]。不同人種之間CMBs的發(fā)生率也有不同，亞洲地區(qū)人群CMBs總體發(fā)生率約為4.6%，而非亞洲人群發(fā)生率約為5.3%[9]，這提示CMBs在不同年齡階段、疾病狀態(tài)及人種之間的發(fā)病率是高度可變的。腦微出血的危險因素復(fù)雜多樣，包括年齡、高血壓、糖尿病等已知的血管病危險因素，同時小血管淀粉樣蛋白沉積、小血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、房顫等都會增加CMBs的發(fā)生[11]，臨床治療中他汀類藥物的應(yīng)用、抗凝、抗血小板治療等也會增加CMBs的發(fā)生率；也有研究發(fā)現(xiàn)CMBs的發(fā)生存在一定的遺傳相關(guān)性，一項大型的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，APOEε4純合子基因型與CMBs的發(fā)生相關(guān)[12]，基因多態(tài)性也與CMBs的發(fā)生相關(guān)，它們可通過對結(jié)構(gòu)蛋白的特異性修飾作用，進而造成血管結(jié)構(gòu)性改變，誘發(fā)CMBs的發(fā)生，但與其他危險因素相比，基因的作用可能并不十分顯著[11]。

2 CMBs的發(fā)病機制

腦微出血發(fā)病機制尚不十分明確，目前主要認為CMBs與高血壓性血管損害及淀粉樣血管變性(cerebral amyloid angiopath，CAA)相關(guān)。高血壓性動脈病變，主要引起腦小血管動脈硬化、脂質(zhì)沉著及纖維素樣壞死，主要累及深穿支動脈，使病灶主要位于腦組織深部及幕下等部位，如基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干和小腦等。淀粉樣血管變性是指在血管壁上發(fā)生的淀粉樣蛋白沉積，主要發(fā)生于皮層及軟腦膜血管，造成大腦皮質(zhì)及腦葉CMBs[13]。動脈硬化是高血壓病最常引起的病理改變，其中小動脈粥樣硬化與CMBs的發(fā)生、發(fā)展尤其相關(guān)，Arvanitakis等[14]研究中，在1 143名老年人的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，小動脈粥樣硬化的發(fā)病率高達35%，并且其嚴重程度與認知功能進行性下降呈正相關(guān)，受累的小動脈、毛細血管由于內(nèi)膜損傷、平滑肌細胞缺失，極易造成血管破裂及動脈瘤形成，血液成分可經(jīng)破裂的動脈瘤及損傷血管漏出至腦實質(zhì)，隨后血液分解產(chǎn)物形成微小集合灶，包括含鐵血黃素及吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞，形成CMBs病灶。 對已明確發(fā)現(xiàn)有CMBs的病人進行尸檢發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)所顯示的CMBs病灶中，均檢出含有含鐵血黃素以及吞噬有含鐵血黃素的巨噬細胞，并多位于血管周圍腔隙，同時所有病人生前均有高血壓性動脈病，由此可見，高血壓在CMBs的病理機制中有著重要作用[1-2]。腦淀粉樣血管變性是指由于淀粉樣蛋白沉積于血管壁所導(dǎo)致的損傷性病理改變，在顱內(nèi)主要累及皮質(zhì)小血管、微小血管、毛細血管等[13]，動脈壁的中層和外膜中最易形成淀粉樣蛋白沉積，尤其是在鄰近外膜的外表面最多見，隨著病變的進展，血管中層彈力層完全被淀粉樣蛋白所取代，導(dǎo)致中層薄弱，血管壁擴張，微動脈瘤逐漸形成甚至破裂引起出血。在Arvanitakis等[15]的一項關(guān)于認知功能障礙與CAA的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有老年性癡呆和非癡呆病人均有CAA，與CAA相關(guān)的CMBs主要位于皮層、顳葉及海馬等結(jié)構(gòu)，是導(dǎo)致年齡相關(guān)認知功能障礙的獨立危險因素。同時血管炎癥以及內(nèi)皮功能障礙在CMBs的發(fā)生機制中起著重要作用，包括腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-18等炎性因子的作用以及局部腦脊液調(diào)節(jié)障礙、血腦屏障功能障礙等均對CMBs的發(fā)生有促進作用[16]。

3 CMBs的影像學(xué)表現(xiàn)

腦微出血是由于小血管微量滲漏所致的一種亞臨床損害，一般不引起明顯臨床癥狀，以往常規(guī)影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)CMBs病灶。但隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，核磁共振梯度回波序列(gradient-recalled echo，GRE)及隨后發(fā)展起來的磁敏感加權(quán)成像(susceptibility- weighted imaging，SWI)在臨床的應(yīng)用，大大促進了CMBs的檢出，GRE序列對于順磁性出血產(chǎn)物非常敏感，能夠檢出毫米級大小的血液順磁性產(chǎn)物，而SWI利用不同組織間磁敏感差異以及血氧水平依賴效應(yīng)，將磁化系數(shù)的分辨率進一步擴大，對診斷微出血更加敏感[17]。目前關(guān)于CMBs病灶的大小及形態(tài)尚無統(tǒng)一定論，一般認為下限為2 mm，上限為5～10 mm，主要表現(xiàn)為圓形、斑點狀低信號或信號缺失。在一些以人群為基礎(chǔ)的大型研究中，MRI不同參數(shù)的選擇也可能直接影響CMBs的檢出[18]，包括磁場強度、脈沖序列、序列參數(shù)、空間分辨率、圖像后處理技術(shù)等，另外，腦組織內(nèi)潛在的鈣沉積、脈絡(luò)膜神經(jīng)叢、血管畸形及海綿狀血管瘤等均可被誤認為腦出血的影像表現(xiàn)，因此在診斷有困難時應(yīng)行CT及MRA等檢查以鑒別相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)。

4 CMBs的臨床意義

CMBs與腦內(nèi)小血管破裂相關(guān)，并被認為會逐漸損害認知動能，可能導(dǎo)致認知功能損害，老年性精神病綜合征等，同時，CMBs的存在也是發(fā)生腦卒中的獨立危險因素。但其機制尚不十分明確。

4.1 CMBs與認知功能障礙 相關(guān)研究表明，CMBs病人較一般人群認知功能障礙的發(fā)生率明顯升高[7]，CMBs所引起的臨床后果取決于多種因素，包括CMBs病灶的大小、數(shù)量、分布位置及有無合并其他相關(guān)疾病等。Li等[19]對一項9 343例參與的25項研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示隨著微出血數(shù)目的增多，簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-M ntal Sate Examination，MMSE)臨床評分越低，病人信息加工處理速度和行為動作越慢。Akoudad等[20]對3 257例非癡呆者進行了長達5.9年隨訪，并進行常規(guī)精神心理學(xué)測試，結(jié)果表明當微出血數(shù)目大于4個時會顯著增加認知功能下降風險，同時在調(diào)整了年齡、性別、教育程度等因素后發(fā)現(xiàn)，CMBs組癡呆患病率較無CMBs組增加了一倍，在隨訪期內(nèi)72例確診癡呆病人中，老年癡呆癥病人有53例，腦葉、深部腦組織及幕下CMBs均是導(dǎo)致癡呆風險增加的危險因素，腦葉CMBs主要與記憶功能、執(zhí)行能力以及信息處理能力損害相關(guān)，而大腦深部及幕下CMBs主要與信息處理速度及運動速度的相關(guān)。CMBs對認知功能損害機制尚不十分清楚，目前認為，CMBs可能通過破壞病灶周圍微結(jié)構(gòu)或鄰近組織而直接導(dǎo)致認知功能損害，同時也有相關(guān)研究表明CMBs可能代表著彌漫性血管神經(jīng)損害，而最終導(dǎo)致認知功能下降。

4.2 CMBs與腦卒中 相關(guān)研究表明，CMBs的存在與老年人缺血性及出血性卒中以及血管性癡呆等有密切關(guān)系[21- 22]，這可能與血管的基礎(chǔ)脆弱性增加導(dǎo)致存在CMBs的病人更易發(fā)生腦血管意外有關(guān)。在一項基于鹿特丹人群的大型研究中表明：CMBs會增加卒中風險，且CMB病灶數(shù)與卒中風險程正相關(guān)，其中淀粉樣血管變性所致腦葉微出血與出血性卒中風險增加明顯相關(guān)，而其他部位CMBs引起的缺血性及出血性卒中風險并無顯著差異[23]。Charidimou等[5]進行的一項3 067人參與的包含10個研究項目的關(guān)于短暫性腦缺血發(fā)作及缺血性卒中的薈萃分析顯示：CMBs會增加出血性腦卒中及缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風險，其中 CMBs 組再發(fā)出血性腦卒中的發(fā)生率明顯高于無CMBs 組，合并CMBs病人再發(fā)出血性腦卒中的風險是無CMBs 病人的8.52倍；CMBs組再發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生率高于無CMBs 組，合并CMBs 病人再發(fā)缺血性腦卒中的風險是無CMBs 病人的1.55倍 。由此可見CMBs可能是卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。同時也有研究表明，CMBs是卒中后繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化的重要危險因素，合并CMBs的急性卒中病人發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險也會大大增加[24]。

4.3 CMBs與靜脈溶栓 Turc等[25]對717例接受了靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中病人進行了3個月的隨訪，并用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS) 對其進行神經(jīng)功能評估，通過多變量及單變量分析，結(jié)果顯示，是否存在CMBs及CMBs的負擔對于3月后MRS評分并無顯著影響，急性缺血性卒中病人接受靜脈溶栓后繼發(fā)顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)與是否存在CMBs無統(tǒng)計學(xué)意義，與CMBs的數(shù)量亦無統(tǒng)計學(xué)意義，此項研究表明CMBs的存在及CMBs負擔并未增加靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化風險，并且未發(fā)現(xiàn)會對病人遠期預(yù)后造成明顯影響。與此同時，亦有相關(guān)研究表明CMBs對于靜脈溶栓后出血風險增減及遠期預(yù)后具有顯著影響，Tsivgoulis等[26]研究表明，與無CMBs的病人相比，經(jīng)影像學(xué)檢查證實存在CMBs的病人在接受靜脈溶栓后發(fā)生ICH的風險更高，并且CMBs的數(shù)目與溶栓后ICH風險成正比。在急性缺血性卒中進行靜脈溶栓后，合并CMBs的病人會增加腦實質(zhì)內(nèi)出血(parenchymal hemorrhage，PH)和遠隔部位腦出血(remote parenchymal hemorrhage， PHr)的風險，同時按CMBs數(shù)量(1個，2～5個，5～10個，>10個)進行分組后發(fā)現(xiàn)，單發(fā)CMBs與自發(fā)性腦出血及出血性腦梗死并無明顯相關(guān)性，當CMBs數(shù)量大于2個時，才會導(dǎo)致PHr及PH的風險增加，并且CMBs數(shù)量越多，ICH、PH、PHr風險越高(P=0.014，0.013，0.001)，這表明PHr與CMBs關(guān)系緊密，并且研究同時指出，當CMBs病灶為5～10個時，其不良預(yù)后風險會增加1倍，病灶數(shù)大于10個時會增加4倍。大多數(shù)的ICH 發(fā)生在溶栓后急性缺血性病灶周圍，這可能與血管再通后缺血部位再灌注相關(guān)，而遠隔部位出血可能與腦內(nèi)原本就存在的易出血性小血管疾病相關(guān)[27-28]，同時研究指出，CMBs會在急性缺血性卒中后迅速發(fā)展，而靜脈溶栓治療會加速這一過程。

在以往的研究中，缺血性卒中病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及長期預(yù)后與CMBs的相關(guān)性并無統(tǒng)一結(jié)論，但通過目前研究可知，CMBs在一定程度上會影響靜脈溶栓病人的出血轉(zhuǎn)化風險及其預(yù)后，并且當CMBs病灶越多時，其可能性越大，所以在對急性卒中病人行靜脈溶栓治療前，CMBs也是一項重要的考慮因素，尤其是多發(fā)CMBs病灶，其對臨床醫(yī)生制定診療策略以及判斷病人病情預(yù)后具有重要意義。

4.4 CMBs與抗栓藥物的應(yīng)用 目前抗血小板藥物主要用于缺血性腦血管病的預(yù)防及治療，有研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物的應(yīng)用也會增加CMBs的檢出。羅國君等[29]進行的一項研究顯示，對于一般人群使用抗血小板藥物與CMBs的發(fā)生并無明顯相關(guān)性(P=0.13)，但對于既往有過缺血性及出血性卒中的病人，應(yīng)用抗血小板聚集藥物會顯著增加病人CMBs的發(fā)生率(P=0.003)，因此建議對卒中病人應(yīng)謹慎使用抗血小板聚集藥物，同時研究中還發(fā)現(xiàn)，既往有卒中病史的亞洲人比同樣有卒中病史的歐洲人CMBs發(fā)生率高，這提示抗血小板藥物對CMBs的影響與人種相關(guān)，而其具體差異需要后續(xù)更多的研究加以證實。Wang等[30]根據(jù)不同抗血小板治療方案將病人進行分組，結(jié)果顯示，與單藥抗血小板治療相比，應(yīng)用聯(lián)合抗血小板聚集方案對于CMBs的影響并無統(tǒng)計學(xué)意義，也有研究發(fā)現(xiàn)，合并有CMBs的病人在長期接受抗血小板聚集治療后，對于ICH的發(fā)生也有影響，Wang等[31]進行的一項研究中將CMBs數(shù)量進行分層(多發(fā)CMBs，單發(fā)CMBs，無CMBs)，多發(fā)、單發(fā)及無CMBs病人的ICH的發(fā)病率分別為4.9%、1.0%、0.7%，而其中僅限于應(yīng)用抗血小板藥物的病人中，有CMBs病灶的病人ICH的發(fā)病率為3.9%，而沒有CMBs的病人中，ICH的發(fā)病率為0.1%，因此，對于使用抗血小板藥物的人群，常規(guī)進行CMBs的篩查，對于評估未來惡性腦血管病的風險，具有重要的預(yù)警和指導(dǎo)意義。

在一項囊括了11 945例參與者的橫斷面研究中，使用香豆素類抗凝藥物的病人微出血發(fā)病率為19.4%，經(jīng)過平均3.9年的隨訪，微出血的患病率為6.9%，與從未使用過抗凝藥物的病人相比，使用香豆素類抗凝藥物的病人CMBs的發(fā)生率更高，并且多出現(xiàn)于幕下及深部腦組織，另外國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及INR變異性也與幕下及深部腦組織CMBs發(fā)生率增高相關(guān)[32]?？鼓齽┑膽?yīng)用在一定程度上也會增加ICH的風險[33]，考慮到CMBs與口服抗凝劑相關(guān)ICH可能也存在正相關(guān)關(guān)系，因此，對于有CMBs負擔較大的病人在使用抗凝劑時應(yīng)謹慎選擇。

5 CMBs的防治及預(yù)后

CMBs的發(fā)生與心腦血管病的危險因素密切相關(guān)，如吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病等，而年齡是CMBs的獨立危險因素，與CMBs的發(fā)生呈正相關(guān)，同時也與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變等小血管病相關(guān)[36-37]，因此對于CMBs的防治關(guān)鍵在于相關(guān)危險因素的控制。CMBs的治療并不同于大動脈粥樣硬化及心源性栓塞等疾病的治療，抗血栓、降脂等策略可能對CMBs無效，此外，長期抗血小板聚集治療可能會加重腦小血管疾病，從CMBs的發(fā)生機制上看，潛在的治療策略應(yīng)針對保護腦微血管內(nèi)皮功能及其結(jié)構(gòu)的完整性、防治血腦屏障破壞、抑制神經(jīng)炎性物質(zhì)釋放等方面，具體措施包括過應(yīng)用氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、一氧化氮、5 型磷酸二酯酶抑制劑、5 型磷酸二酯酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、前列環(huán)素類似物等[34]、中藥顱內(nèi)清瘀劑及腦血疏口服液。

6 展 望

腦微出血的病因復(fù)雜多樣，而其具體的發(fā)病機制仍有待進一步研究，CMBs反映了腦小血管病的病理變化，同時具有時間、空間分布特點，在抗凝、抗血小板聚集、溶栓等臨床治療方面具有一定影響[36]。然而目前尚未發(fā)現(xiàn)確切的能夠早期預(yù)防和診斷CMBs的生物學(xué)標志物。同時，目前仍有一些亟待澄清的問題，包括CMBs在不同年齡階段及不同的疾病狀態(tài)下的發(fā)病率、對于延緩CMBs的治療以及延緩進展的方案，此外對于CMBs是否就是直接導(dǎo)致認知功能障礙、腦血管病的直接影響因素，又或者只是相關(guān)疾病的潛在病理學(xué)標志，并且對于CMBs的臨床評估指標及其定義也存在一定的爭議，未來的研究應(yīng)解決這些問題。但不可否認的是，對于CMBs危險因素的控制以及其風險的評估對于臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。