魏雨涵，李英蕊，李 琴

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050； 2.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，山西 太原 030000)

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的新型免疫療法在多數(shù)腫瘤的治療中取得了前所未有的進(jìn)展，目前已被批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌及頭頸鱗狀細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤[1-2]。對(duì)于腎細(xì)胞癌，基于CheckMate 025試驗(yàn)結(jié)果[3]，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2015年批準(zhǔn)了抗程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)抗體Nivolumab用于治療早期接受抗血管生成藥治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，使晚期腎癌的治療進(jìn)入免疫治療時(shí)代。腎細(xì)胞癌的免疫治療由最初的腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素2等細(xì)胞因子治療，轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢騊D-1、程序性死亡受體配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的ICI治療。然而，僅少數(shù)患者可以從免疫治療中獲益，故聯(lián)合治療策略成為當(dāng)前免疫治療的主流趨勢。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療用于晚期腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展及發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 ICI的作用機(jī)制

T細(xì)胞的完全激活受“雙信號(hào)”的調(diào)節(jié)：第一信號(hào)源自T細(xì)胞受體與主要組織相容性復(fù)合體的結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；第二信號(hào)是抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的共刺激分子與T細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)的受體或配體相互作用所介導(dǎo)的信號(hào)。CD28/B7是T細(xì)胞活化中重要的共刺激分子，其中B7包括CD80和CD86。為了避免T細(xì)胞的過度活化，還存在調(diào)節(jié)T細(xì)胞的負(fù)性共刺激分子，稱為免疫檢查點(diǎn)，主要是CTLA-4和PD-1/PD-L1。腫瘤細(xì)胞可以利用這些負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)來抑制T細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，發(fā)生免疫逃逸。

CTLA-4主要作用于淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活化，在免疫應(yīng)答的早期階段發(fā)揮著重要作用。與CD28相比，CTLA-4對(duì)B7具有更大的親和力，可競爭性抑制CD28/B7信號(hào)進(jìn)而抑制T細(xì)胞的激活[4]。另外，CTLA-4還可激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)，增強(qiáng)其免疫抑制活性[5]。PD-1/PD-L1軸主要作用于腫瘤細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達(dá)上調(diào)且在腫瘤特異性T細(xì)胞上與PD-1結(jié)合，產(chǎn)生活化抑制信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制其抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[6]。ICI通過阻斷免疫檢查點(diǎn)受體與配體的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)抑制通路，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化增殖及促進(jìn)Treg細(xì)胞的衰竭，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

2 免疫聯(lián)合治療機(jī)制

2.1 免疫治療耐藥

雖然免疫抑制劑已在一些臨床試驗(yàn)中顯示出了可喜的療效，然而僅部分患者對(duì)ICI產(chǎn)生應(yīng)答(原發(fā)性耐藥)，且有部分患者在緩解一段時(shí)間后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展(繼發(fā)性耐藥)。免疫治療耐藥的相關(guān)機(jī)制包括：(1)腫瘤免疫識(shí)別缺陷，如腫瘤抗原表達(dá)缺失[7]。(2)腫瘤對(duì)T細(xì)胞效應(yīng)分子不敏感。γ-干擾素在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的作用。研究結(jié)果顯示，γ-干擾素通路中的基因缺陷與免疫治療耐藥有很大關(guān)系[8]。(3)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對(duì)PD-1抑制劑應(yīng)答時(shí)所獲得的活檢樣本顯示腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤明顯增加，而復(fù)發(fā)的病灶顯示CD8 T細(xì)胞大多局限在腫瘤邊緣[9]。另外，抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體治療過程中，多種抑制性免疫檢查點(diǎn)會(huì)代償性上調(diào)，從而激活不同的抑制性信號(hào)通路，導(dǎo)致治療失敗[10]。(4)腸道微生物組。臨床前及臨床研究結(jié)果均顯示，腸道微生物群能影響ICI對(duì)多種惡性腫瘤治療的反應(yīng)[11]。(5)血管生成系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道，血管內(nèi)皮生長因子和參與促血管生成信號(hào)傳遞的基因的表達(dá)上調(diào)與ICI的原發(fā)性和獲得性耐藥相關(guān)[12]。

2.2 免疫聯(lián)合治療

為解決免疫治療耐藥的問題，研究者們通過免疫聯(lián)合治療策略來提高ICI的療效。目前，在腎細(xì)胞癌中研究最廣泛的是雙重免疫聯(lián)合治療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用。(1)PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體作用于不同的位點(diǎn)，通過不同的機(jī)制來調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，因此，對(duì)CTLA-4與PD-1的雙重拮抗，可以在免疫反應(yīng)早期誘導(dǎo)大量T細(xì)胞的活化與增殖，在晚期可恢復(fù)衰竭T細(xì)胞的免疫活性，并降低Treg介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用[6]。(2)研究結(jié)果表明，抗血管生成治療與免疫系統(tǒng)可以相互作用?？寡苌芍委熆梢酝ㄟ^誘導(dǎo)腫瘤異常血管正?；纳颇[瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，也可將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ畹臓顟B(tài)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的浸潤和活化[13-14]。另外，ICI增強(qiáng)T細(xì)胞的效應(yīng)，具有促進(jìn)腫瘤血管正常化的作用[15]。因此，腫瘤血管正?；兔庖哒{(diào)控之間的相互作用可以形成正性循環(huán)，誘導(dǎo)持久的抗腫瘤反應(yīng)。

3 ICI聯(lián)合治療在腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

3.1 雙重免疫聯(lián)合治療

Ⅲ期臨床研究CheckMate 214的研究結(jié)果顯示，與舒尼替尼相比，使用Nivolumab聯(lián)合抗CTLA-4抗體Ipilimumab一線治療中低風(fēng)險(xiǎn)晚期腎細(xì)胞癌，可顯著改善患者的客觀有效率(objective response rate，ORR)、中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總體生存期(overal survival，OS)：聯(lián)合組、舒尼替尼組患者的ORR分別為42%、27%，PFS分別為11.6、8.4個(gè)月；聯(lián)合組的OS尚未達(dá)到，舒尼替尼組的OS為26.0個(gè)月；聯(lián)合組患者Ⅲ級(jí)以上不良事件發(fā)生率為46%，低于舒尼替尼組(63%)[16]。基于該研究結(jié)果，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab被批準(zhǔn)用于晚期中度和低度風(fēng)險(xiǎn)的腎細(xì)胞癌的一線治療。

3.2 ICI與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用

一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比單藥Atezolizumab、舒尼替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌的有效性及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合組、Atezolizumab組及舒尼替尼組患者的PFS分別為11.7、6.1及8.4個(gè)月，ORR分別為32%、25%及29%；聯(lián)合治療對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性者的抗腫瘤活性更為顯著，聯(lián)合組、Atezolizumab組及舒尼替尼組中PD-L1表達(dá)陽性者的PFS分別為14.7、5.5及7.8個(gè)月，ORR分別為46%、28%及27%[17]。正在進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)IMmotion151中，Atezolizumab也顯示出了可喜的療效：對(duì)于PD-L1陽性表達(dá)的患者，Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗組、單藥舒尼替尼組患者的PFS分別為11.2、7.7個(gè)月，ORR分別為43%、35%；意向性治療(Intention-to-treat，ITT)患者的PFS、ORR也有改善，聯(lián)合組、舒尼替尼組ITT患者的PFS分別為11.2、8.4個(gè)月，ORR分別為37%、33%[18]。

一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)(JAVELIN Renal 100)研究了PD-L1抗體Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的一線治療，結(jié)果顯示，治療有效率為58%，患者Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為58%，1例患者死于自身免疫性心肌炎[19]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)JAVELIN Renal 101評(píng)估了Avelumab聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療的抗腫瘤療效和安全性，結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1陽性者，與舒尼替尼對(duì)照組比較，聯(lián)合組患者的PFS、ORR得到顯著改善，聯(lián)合組、舒尼替尼組中PD-L1陽性患者的中位PFS分別為13.8、7.2個(gè)月，ORR分別為55.2%、25.5%；聯(lián)合組、舒尼替尼組中ITT患者的中位PFS分別為13.8、8.4個(gè)月，ORR分別為51.4%、25.7%；安全性方面，兩組患者Ⅲ—Ⅳ級(jí)不良事件發(fā)生率(71.2% vs. 71.5%)基本相當(dāng)[20]。

Atkins等[21]的一項(xiàng)Ⅰb期研究評(píng)估了Pembrolizumab與阿昔替尼聯(lián)合應(yīng)用的效果，該研究納入了52例未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示，65%的患者出現(xiàn)Ⅲ—Ⅳ級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中最常見的為高血壓(23%)、腹瀉(10%)、疲勞(10%)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(8%)；73%的患者觀察到了有效的客觀應(yīng)答。Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-426進(jìn)一步研究了Pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比單藥舒尼替尼的療效及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合組、舒尼替尼組患者的1年存活率分別為89.9%、78.3%，中位PFS分別為15.1、11.1個(gè)月，ORR分別為59.3%、35.7%，Ⅲ級(jí)以上不良事件發(fā)生率分別為75.8%、70.6%[22]。

一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌，Durvalumab聯(lián)合肝細(xì)胞生長因子受體(c-MET)酪氨酸激酶抑制劑Savolitinib的總體客觀應(yīng)答率為27%，中位PFS為3.3個(gè)月；41例接受治療的患者中，15例發(fā)生Ⅲ—Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，3例因肝毒性而停藥[23]。

4 展望

到目前為止，在不斷發(fā)展的腎細(xì)胞癌治療領(lǐng)域，免疫聯(lián)合治療的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，潛力巨大，將成為腎細(xì)胞癌一線治療的一個(gè)重要組成部分。但仍有很多問題亟待解決。首先，免疫治療具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，聯(lián)合用藥可能會(huì)進(jìn)一步增加這種復(fù)雜性。因此，迫切需要優(yōu)化藥物的種類、劑量、持續(xù)時(shí)間和給藥順序。其次，隨之而來的毒性風(fēng)險(xiǎn)也需引起高度重視，尤其是與免疫相關(guān)的不良事件。雖然多項(xiàng)研究結(jié)果顯示毒副作用可控，但也有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。優(yōu)化毒副作用的管理至關(guān)重要，以達(dá)到對(duì)不良反應(yīng)的早期預(yù)防、正確識(shí)別及合理處置。最后，迄今為止，并沒有滿意的療效預(yù)測的生物標(biāo)志物，仍需探索精確的預(yù)測物以幫助臨床做出最理想的治療選擇?？傊瑢?duì)于腎細(xì)胞癌患者而言，免疫聯(lián)合治療正逐步走向成熟，其潛力令人興奮，但有新的挑戰(zhàn)和問題，需要更多的研究與探索，從而更好地推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。