劉敏，任存霞

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

當歸芍藥散出自《金匱要略》婦人妊娠病脈證并治第二十：“婦人懷妊，腹中痛，當歸芍藥散主之”，主治肝脾失調(diào)、氣郁血滯濕阻導(dǎo)致的妊娠腹痛。原方由當歸、芍藥、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉6味藥組成。方中重用芍藥以緩急止痛、柔肝養(yǎng)血，當歸助芍藥養(yǎng)血行血，川芎行血、去滯開郁，三藥皆可調(diào)肝；茯苓、白術(shù)除濕健脾、固胎，大量澤瀉滲利濕濁，三藥共以健脾。全方調(diào)肝養(yǎng)血，健脾利濕，體現(xiàn)了血水同治、肝脾共調(diào)之特點。

當歸芍藥散“調(diào)和肝脾、血水同治”的組方特點，與婦科疾病及臨床疑難雜癥“肝脾不調(diào)、濕阻血瘀”的病機特點相一致。其臨床應(yīng)用發(fā)展到今天，治療范圍相當廣泛，除了“婦人腹中諸疾痛”以外，還被廣泛應(yīng)用于包括消化、心血管、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病，療效顯著。實驗研究是探尋中藥復(fù)方內(nèi)在作用機理的有效途徑，理論指導(dǎo)實踐，實踐反饋理論，通過反復(fù)的相互驗證過程，當歸芍藥散的臨床療效得到了進一步的認可及拓展。本文對近十年當歸芍藥散的實驗研究綜述如下。

1 痛經(jīng)與慢性盆腔炎

痛經(jīng)與慢性盆腔炎是當歸芍藥散在婦科臨床應(yīng)用涉及較多的[1-2]。研究報道，當歸芍藥散治療痛經(jīng)的機理主要體現(xiàn)在抑制子宮收縮、調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)、改善子宮供血、促進卵巢顆粒細胞增殖等方面。對于慢性盆腔炎的治療則主要通過其抗炎、抗粘連、調(diào)節(jié)免疫的作用機制來實現(xiàn)。

1.1 抑制子宮收縮

當歸芍藥散可以提高正常大鼠子宮收縮的平均肌張力，對于縮宮素誘導(dǎo)的大鼠子宮收縮則具有明顯的抑制作用[3]。主要影響大鼠子宮的收縮頻率、幅度、平均肌張力及活動度等。當歸芍藥散提取活性部位DSS-A-N-30可以通過抑制細胞內(nèi)鈣庫釋放來松弛離體子宮平滑肌[4]。當歸芍藥散50%乙醇提取物對小鼠離體子宮平滑肌收縮具有顯著的抑制活性[5]。

1.2 調(diào)節(jié)血管舒縮物質(zhì)

當歸芍藥散能顯著降低大鼠子宮前列腺素F2α(PGF2α)含量及下丘腦、血漿和子宮中精氨酸加壓素(AVP)含量[6]。當歸芍藥散可以有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥型痛經(jīng)患者血清PGE2、PGF2α濃度[7]，有效緩解疼痛。

1.3 改善供血

當歸芍藥散可以升高子宮組織中一氧化氮(NO)含量并降低內(nèi)皮素(ET)含量，從而抑制大鼠子宮過度收縮，增加子宮供血、供氧，改善缺血狀態(tài)[3]。

1.4 促進卵巢顆粒細胞增殖

當歸芍藥散可以促進離體培養(yǎng)的大鼠卵巢顆粒細胞增殖[8]，從而提高卵巢雌激素水平，可能與治療痛經(jīng)相關(guān)。

1.5 抗炎及抗粘連

當歸芍藥散高、中劑量組可以顯著升高慢性盆腔炎模型大鼠血清白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素10(IL-10)含量，降低大鼠子宮組織IL-1及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達，從而糾正抗炎因子與致炎因子的失衡[9]以抑制炎癥反應(yīng)。當歸芍藥散中、高劑量組可以減少模型大鼠細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的陽性表達，起到有效的抗粘連作用[10]。當歸芍藥散優(yōu)化方可以降低實驗組大鼠血清IL-6、IL-8含量，升高IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)含量，進而改善機體病理損傷，減少炎癥與粘連的發(fā)生[11]。

1.6 調(diào)節(jié)免疫

當歸芍藥散高、中劑量組能升高Th/Tc、CD4/CD8比值，使T淋巴細胞亞群恢復(fù)平衡，讓機體免疫功能趨于正常[9]。當歸芍藥散中、高劑量組可以通過升高慢性盆腔炎模型大鼠血清分泌型免疫球蛋白A(SIg-A)濃度來增強機體的免疫和抗感染能力[10]。

2 肝硬化腹水

當歸芍藥散治療肝硬化腹水臨床上效果顯著，對其內(nèi)在機制的實驗研究也趨向成熟，主要通過改善門靜脈循環(huán)障礙、促進腹水排泄、糾正電解質(zhì)紊亂等方面來減輕腹水癥狀。

當歸芍藥散含藥血清可以抑制RhoA/ROCK通路、增高內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達來抑制肝星狀細胞收縮，從而減速肝硬化高壓的形成[12]。當歸芍藥散能上調(diào)肝硬化腹水模型大鼠腎臟水通道蛋白2(AQP2)的表達，發(fā)揮利水作用來減輕腹水[13]。當歸芍藥散及其拆方可以糾正肝硬化腹水大鼠電解質(zhì)紊亂，其機制與升高血清中K+、Na+、Cl離子水平，降低尿中K+、Na+含量相關(guān)[14]。當歸芍藥散各給藥組可以降低大鼠血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ減少能降低腎臟對水的重吸收[15]，減輕水鈉潴留，最終起到消除腹水的目的。

3 高脂血癥

當歸芍藥散主要通過調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、清除自由基等機制起到改善血脂作用，對防治心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病具有優(yōu)勢。

當歸芍藥散各給藥組能明顯減少高血脂癥模型大鼠血清丙二醇含量，增加NO含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性，降低紅細胞壓積、紅細胞聚集指數(shù)，升高紅細胞變形指數(shù)，其調(diào)節(jié)血脂作用可能通過增強抗氧化、減少脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，與改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)[16]。當歸芍藥散可顯著降低血脂異常大鼠血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及載脂蛋白(Apo)B100水平,升高血清高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、HDL2-C及ApoAI水平。當歸芍藥散可升高血清NO、NOS水平,降低肝組織丙二醛(MDA)含量及血清瘦素(Leptin)水平[17]，以此來產(chǎn)生調(diào)節(jié)血脂的作用。

4 乳腺增生

當歸芍藥散能通過抑制細胞異常增殖、改善血流動力學(xué)等機制對乳腺組織異常增生起到改善作用。

王蘋等[18-21]研究發(fā)現(xiàn)加味當歸芍藥散可有效抑制大鼠乳腺組織Bcl-2、P53基因表達并促進乳腺上皮細胞的凋亡，能抑制模型大鼠乳腺組織細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)陽性表達，調(diào)控MAPK/ERK信號傳導(dǎo)通路，抑制細胞異常增殖；當歸芍藥散加味能糾正血液高黏、高凝、高聚異常血液流變狀態(tài)，改善乳腺組織增生的病理狀態(tài)。當歸芍藥散加味方可減輕大鼠乳腺增生、腫大狀態(tài)，減輕局部乳腺組織水腫，可促進乳腺增生上皮細胞let-7基因表達、抑制p-ERK蛋白表達，進而抑制細胞增殖、分化[22]。

5 黃褐斑

當歸芍藥散抑制黃褐斑可能通過提高機體抗氧化能力、抑制黑素生成、調(diào)節(jié)雌激素水平等機理來實現(xiàn)。

當歸芍藥散提取液對紫外線照射引起的小鼠黃褐斑模型具有保護和治療作用[23-24]，其機制可能通過降低皮膚組織及血液中SOD活性、升高MDA含量、修復(fù)受損組織來實現(xiàn)。當歸芍藥散聯(lián)合左旋維生素C可以調(diào)節(jié)血清α-黑色素刺激素及雌二醇水平[25]，改善黃褐斑患者臨床癥狀。加味當歸芍藥散可以通過抑制組蛋白乙?；窹300/血清環(huán)加氧酶-2(p300HATCOX-2)通路來上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的表達水平來抑制黃褐斑的形成[26]。

6 阿爾茲海默病

當歸芍藥散可能通過調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)起到神經(jīng)保護作用，進而產(chǎn)生對阿爾茲海默病的拮抗作用。

研究表明，當歸芍藥散可以升高快速老化模型小鼠海馬中IL-4和γ干擾素(IFN-γ)水平，其調(diào)節(jié)癡呆小鼠異常的免疫反應(yīng)可能與改善小鼠認知障礙相關(guān)[27]。加味當歸芍藥散可以抑制大腦海馬炎癥因子IL-6、IL-1β及磷酸化MAPK信號分子的過度表達，抑制模型大鼠腦內(nèi)炎癥[28]。當歸芍藥散中有效提取成分可以增強癡呆小鼠腦組織抗氧化能力，保護神經(jīng)細胞，減少神經(jīng)細胞的凋亡[29]。當歸芍藥散對東莨菪堿損傷動物模型具有神經(jīng)保護作用，可降低模型小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶AchE活性、提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶ChAT活性，可能具有調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)作用[30]。

綜上所述，當歸芍藥散的實驗研究已經(jīng)取得了階段性的進展，從一定程度上闡明了當歸芍藥散多中心、多靶點治療疾病的機理[31]。相對于臨床報道，當歸芍藥散的實驗研究尚處于發(fā)展階段，主要集中在婦科疾病、消化系統(tǒng)-肝硬化腹水及心血管-高脂血癥等領(lǐng)域；所涉及的機制研究較為單一，尚未形成完整的體系；辨證施治是中醫(yī)優(yōu)勢，當歸芍藥散是“肝脾共調(diào)、血水同治”的經(jīng)典方劑，當前的動物實驗研究報道大多沒有應(yīng)用其“血水同治”證候特點的病證結(jié)合動物模型。故有必要在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，充分利用多學(xué)科交叉的技術(shù)優(yōu)勢，結(jié)合當代先進研究方法，進一步拓寬研究方向，詳盡闡明當歸芍藥散多中心、多靶點的作用機制。此外，完善病證結(jié)合動物模型的制備和相關(guān)評價，對于揭示“血水同治”理論也具有重要意義。