鄭亞兵，俞洋，王曉稼

0 引言

2019年3月20日—3月23日，第16屆圣加倫（St.Gallen）國(guó)際乳腺癌會(huì)議在奧地利維也納盛大召開(kāi)，今年大會(huì)的主題是“評(píng)估早期乳腺癌（EBC）治療方案的臨床獲益”。主要針對(duì)早期乳腺癌外科治療、內(nèi)科治療、放射治療等熱點(diǎn)以及具有爭(zhēng)議的話(huà)題展開(kāi)了熱烈的討論，共議其“證據(jù)、爭(zhēng)議、共識(shí)”（Evidence,Controversies,Consensus）。會(huì)議最后一天，來(lái)自全球53位乳腺癌專(zhuān)家組成員根據(jù)這兩年來(lái)乳腺癌相關(guān)的最新研究成果和最重要的發(fā)現(xiàn)，對(duì)200余個(gè)乳腺癌診治領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行投票表決，他們大多在數(shù)據(jù)缺乏或治療選擇方面存在爭(zhēng)議。本文將對(duì)內(nèi)科治療部分共識(shí)進(jìn)行解讀。

內(nèi)科部分今年有不少的更新，尤其是抗HER2靶向治療方面。今年St.Gallen大會(huì)對(duì)早期HER2陽(yáng)性乳腺癌主要圍繞四個(gè)方面展開(kāi)：新輔助靶向治療方案選擇、新輔助靶向治療后的治療選擇、輔助靶向治療的“升階和降階”和輔助靶向治療時(shí)長(zhǎng)。

1 新輔助靶向治療方案的選擇

較早期的NOAH研究[1]及MDACC研究[2]均已證明，新輔助靶向聯(lián)合化療在早期HER2陽(yáng)性乳腺癌中比單純化療能顯著改善預(yù)后，且新輔助治療后能達(dá)到病理完全緩解（pCR），使患者遠(yuǎn)期生存獲益（DFS和OS顯著延長(zhǎng)）。而雙靶藥物聯(lián)合化療比單靶藥物聯(lián)合化療能更進(jìn)一步提高pCR率，neoALTTO研究[3]顯示“赫賽汀聯(lián)合拉帕替尼+紫杉醇”的pCR率較“赫賽汀聯(lián)合紫杉醇”有明顯提升（51.3%vs.29.5%）；NeoSphere研究[4]則是“赫賽汀聯(lián)合帕妥珠單抗+多西他賽”，結(jié)果顯示pCR率較單靶向藥物方案提高（45.8%vs.29%），且曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案并未增加不良事件的發(fā)生。因此98%的專(zhuān)家認(rèn)為，Ⅱ期以上的患者需選擇雙靶向藥物聯(lián)合化療作為新輔助方案，以提高pCR率，并進(jìn)一步改善患者遠(yuǎn)期生存。而對(duì)于Ⅰ期（腫瘤最大直徑＜2 cm）HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，52%的專(zhuān)家認(rèn)為“赫賽汀聯(lián)合化療”的單靶向方案足矣。

2 新輔助靶向治療后的治療策略

新輔助靶向治療后的治療策略可分為兩種情況，一種是經(jīng)新輔助靶向治療后達(dá)到pCR或接近pCR。其實(shí)接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的（妥妥雙靶向）新輔助治療方案的患者，即使治療達(dá)到了pCR，仍有10%～20%的患者會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡[5],所以手術(shù)后患者仍需要繼續(xù)抗HER2治療,至于是單靶還是雙靶治療，目前沒(méi)有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但對(duì)于初始淋巴結(jié)陰性的相對(duì)低危的患者，化療聯(lián)合妥妥雙靶治療后達(dá)到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，后續(xù)的輔助方案有52%的專(zhuān)家傾向于曲妥珠單抗單靶向維持滿(mǎn)1年即可；而對(duì)于初始淋巴結(jié)陽(yáng)性的相對(duì)高?；颊?，化療聯(lián)合妥妥雙靶治療后達(dá)到pCR或近似pCR的乳腺癌患者，有47.7%的專(zhuān)家認(rèn)為術(shù)后的輔助方案需要妥妥雙靶向治療。對(duì)此，還有待于更多的臨床研究結(jié)果給予答案。由上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授牽頭的PEONY研究是一項(xiàng)妥妥雙靶聯(lián)合化療作為新輔助治療的Ⅲ期臨床研究，術(shù)后輔助治療隨機(jī)分為“妥妥雙靶+化療”和“曲妥珠單靶+化療”兩組，我們期待該研究未來(lái)的數(shù)據(jù)。

另一種情況是標(biāo)準(zhǔn)新輔助靶向方案治療后并未達(dá)pCR。新輔助治療盡管起到了降期，變不可手術(shù)為可手術(shù)，變不可保乳為可保乳，同時(shí)新輔助治療還有一定的藥敏篩選作用，單靶或雙靶新輔助治療下得到pCR的患者，說(shuō)明患者對(duì)該方案十分敏感，提示預(yù)后也良好，因此，該方案也可以延用到術(shù)后輔助治療階段。但對(duì)于未達(dá)pCR的患者，則說(shuō)明其對(duì)該新輔助治療方案敏感度不高，甚至不敏感，對(duì)這類(lèi)患者的術(shù)后輔助階段需要采取新的治療策略。KATHERINE研究顯示，對(duì)于新輔助使用“曲妥珠單抗+化療”后未達(dá)pCR的患者，術(shù)后使用曲妥珠單抗使乳腺癌侵襲性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%[6]?？梢哉f(shuō)KATHERINE研究開(kāi)辟了新輔助抗HER2靶向治療療效欠佳患者通往治愈的另一蹊徑。

3 HER2陽(yáng)性小腫瘤患者輔助治療策略

含曲妥珠單抗輔助靶向治療已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，其證據(jù)主要來(lái)源于NSABPB31、NCCTGN9831、BCIRG006、HERA等幾項(xiàng)關(guān)鍵性大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。但是，從這些臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)不難發(fā)現(xiàn)，真正的Ⅰ期患者大多被排除在外。對(duì)于這部分無(wú)高危因素的小腫瘤HER2陽(yáng)性患者，尤其是T1a、T1b患者，我們無(wú)法從上述臨床試驗(yàn)中獲取足夠的治療與生存信息。美國(guó)安德森癌癥中心2009年發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，965例T1a、T1b的淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者均未行化療與靶向治療，其中98例HER2陽(yáng)性，中位隨訪74月的無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率為77.1%，無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DRFS）率為86.4%；而867例HER2陰性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，可見(jiàn)，即使是T1a、T1b這樣的小腫瘤，HER2陽(yáng)性是這些患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)T1a、T1b患者接受輔助靶向治療和化療后的獲益并不明顯，一項(xiàng)來(lái)自2000—2009年間NCCN數(shù)據(jù)庫(kù)的前瞻性隊(duì)列研究[7]顯示，分期為T(mén)1a、T1b（N0M0）的乳腺癌患者，未接受化療的T1a期乳腺癌患者5年內(nèi)無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率為93%～98%，接受化療的T1a期乳腺癌患者5年內(nèi)無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率為100%，從這項(xiàng)研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，T1a患者自身就具有良好的預(yù)后，使用化療及靶向治療的獲益并不明顯。針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺小腫瘤的唯一的前瞻性臨床試驗(yàn)是APT研究[8]，這是一項(xiàng)非隨機(jī)的單臂試驗(yàn)。共入組406例腫瘤＜3cm、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，均接受單藥紫杉醇+曲妥珠單抗的治療，3年的無(wú)疾病生存（DFS）率為98.7%，無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率為99.2%，T1a、T1b患者的3年DFS更是高達(dá)99.5%；激素受體狀態(tài)分層分析顯示，無(wú)論是HR陽(yáng)性還是陰性，都表現(xiàn)出很好的生存結(jié)果。所以目前被廣泛接受的觀點(diǎn)是，對(duì)于T1期，甚至是T1a、T1b的早期乳腺癌患者，HER2陽(yáng)性仍然是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要給予抗HER2治療，并適度選擇抗HER2治療，而化療選擇適度降級(jí)，例如每周單藥紫杉醇連用12周，而激素受體狀態(tài)不改變抗HER2治療的決策。

4 抗HER2強(qiáng)化輔助治療策略

對(duì)于HER2陽(yáng)性且有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，是否需要在一年單靶向藥物輔助治療基礎(chǔ)上加用其他靶向藥物呢？APHINITY研究[9]就是探索在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療中，在化療聯(lián)合曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，加入帕妥珠單抗是否可以帶來(lái)進(jìn)一步的生存獲益。結(jié)果顯示，在意向治療（ITT）人群中，“妥妥雙靶向+化療”組較“曲妥珠單抗+化療”組可進(jìn)一步改善4年無(wú)浸潤(rùn)疾病生存期（iDFS）（92.3%vs.90.6%,HR=0.81,P=0.0446）。亞組分析顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組以及激素受體陰性亞組患者有更顯著的生存獲益，浸潤(rùn)性乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別下降23%和24%，亞組分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小與妥妥雙靶向的獲益程度并無(wú)相關(guān)性，換言之，腫瘤大小不是我們決定是否需要用雙靶輔助治療的必要條件。至于妥妥雙靶向藥物與什么化療方案聯(lián)合，APHINITY研究中有78%的患者使用AC-THP方案，22%的患者使用TCbHP方案，所以St.Gallen投票時(shí)75%的專(zhuān)家同意“Ⅱ期（N+）或Ⅲ期HER2陽(yáng)性乳腺癌首選的輔助治療/新輔助治療方案為AC/EC序貫紫杉類(lèi)+雙靶的方案”。

另一種靶向強(qiáng)化治療的模式是完成1年赫賽汀輔助治療以后，選擇來(lái)那替尼強(qiáng)化輔助治療1年。ExteNET研究[10]中位隨訪時(shí)間5.2年后結(jié)果顯示，來(lái)那替尼延長(zhǎng)輔助抗HER2治療的絕對(duì)獲益為2.5%（90.2%vs.87.7%,HR=0.73,95%CI:0.57～0.92,

P=0.0083）。另外，ExteNET研究的亞組分析結(jié)果提示，激素受體（HR）陽(yáng)性，即“三陽(yáng)性”乳腺癌患者可以從來(lái)那替尼的延長(zhǎng)抗HER2輔助治療中獲益更多（HR=0.60,95%CI:0.43～0.83,P=0.002）,所以ExteNET研究為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者強(qiáng)化輔助治療策略提供了新依據(jù)。但在藥物不良反應(yīng)和安全性方面，ExteNET試驗(yàn)中位隨訪2年的研究結(jié)果提示，95.4%的來(lái)那替尼組患者出現(xiàn)各級(jí)別的腹瀉，其中39.9%為3/4級(jí)，明顯高于安慰劑組的1.6%。所以，在St.Gallen專(zhuān)家投票中，關(guān)于“在接受新輔助/輔助曲妥珠單抗治療后，推薦使用來(lái)那替尼進(jìn)行輔助治療”的問(wèn)題，53位專(zhuān)家的意見(jiàn)分歧比較大，只有47.9%的專(zhuān)家認(rèn)同HR陽(yáng)性伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性患者考慮加用來(lái)那替尼強(qiáng)化輔助治療，而有一半的專(zhuān)家投了反對(duì)票或棄權(quán)票，而對(duì)于“在新輔助/輔助曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療后，是否推薦使用來(lái)那替尼進(jìn)行輔助治療”問(wèn)題時(shí)，只有20%的專(zhuān)家認(rèn)同HR陽(yáng)性伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可以選擇來(lái)那替尼延長(zhǎng)輔助靶向治療。

5 輔助靶向治療時(shí)長(zhǎng)

HERA、NSABP B31/N9831、BCIRG 006等研究奠定了曲妥珠單抗為1年的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間，HERA研究中的2年組也并沒(méi)有取得比1年組更好的生存獲益。短療程是否有同樣的療效呢？PHARE研究是第一個(gè)比較曲妥珠單抗6月和12月治療時(shí)長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，采用非劣效性研究設(shè)計(jì)，并且界定了較為嚴(yán)格的非劣效界值為1.15，隨訪3.5年結(jié)果顯示，曲妥珠單抗12月組和6月組2年DFS分別為93.8%和91.1%，HR為1.28，短療程沒(méi)有達(dá)到非劣效結(jié)果[11]。時(shí)隔5年，2018年SABCS會(huì)議報(bào)告了PHARE研究最終結(jié)果：隨訪7.5年，結(jié)果與之前的還是一致，主要研究終點(diǎn)DFS調(diào)整后HR為1.08（95%CI:0.93～1.25,P=0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI范圍內(nèi)[12]。PHARE研究再次遭遇滑鐵盧，仍未能證明曲妥珠單抗6月治療療效非劣于12月。同樣是6月短療程治療，另一項(xiàng)在2018年ASCO大會(huì)上公布的重磅研究Persephone[13]卻獲得了陽(yáng)性結(jié)果：中位隨訪為5.4年，6月組和12月組的4年無(wú)病生存率分別為89.4%、89.8%（HR=1.07，90%CI:0.93～1.24）。根據(jù)預(yù)設(shè)非劣效臨界值小于3%（風(fēng)險(xiǎn)比1.32），該結(jié)局符合非劣效。這兩項(xiàng)研究不同點(diǎn)是入組人群不同；其次，二者所預(yù)設(shè)的非劣效界值不同。未來(lái)，短療程靶向治療研究的步伐可能會(huì)越來(lái)越艱難，進(jìn)一步界定低危人群特征開(kāi)展研究或許是它的一條出路，從Persephone研究來(lái)看，曲妥珠單抗治療持續(xù)時(shí)間較短可能適用于某些風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，但就目前而言，曲妥珠單抗輔助使用1年依然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

6 小結(jié)

本次大會(huì)形成的對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療專(zhuān)家共識(shí)是對(duì)過(guò)去2年來(lái)HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域所出現(xiàn)的最新研究進(jìn)展的盤(pán)點(diǎn)和總結(jié)，也是一個(gè)對(duì)NCCN等指南的很好補(bǔ)充，為臨床乳腺科醫(yī)生的臨床實(shí)踐提供了很好的專(zhuān)家意見(jiàn)。當(dāng)然，還有很多問(wèn)題仍沒(méi)有答案，相信在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下，隨著對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制更加深入的研究，以及更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，早期乳腺癌的治療也會(huì)更加走向精準(zhǔn)和個(gè)體化，治愈率也會(huì)進(jìn)一步提高。